芝加哥——司美格鲁肽进一步巩固了其对糖尿病相关心血管疾病的疗效，这一次在周围动脉疾病（PAD）和口服制剂方面取得了新的进展，基于两项重大研究的结果。
在随机STRIDE试验中，为期一年的司美格鲁肽（Ozempic, Wegovy）注射治疗使患有2型糖尿病（T2D）和下肢PAD的患者的步行能力提高了21%，显著优于安慰剂组8%的改善。这种组间差异产生了司美格鲁肽的估计治疗比率为1.13（95% CI 1.06-1.21），相当于绝对值上最大步行距离比安慰剂组提高了26.4米。科罗拉多预防中心和科罗拉多大学医学院的Marc Bonaca博士在美国心脏病学会（ACC）年会上报告了这一结果。
这使得司美格鲁肽成为首个在心血管结局和步行功能方面均显示出益处的药物，Bonaca表示。
另外，在SOUL试验中，对于同时患有2型糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病和/或慢性肾脏病（CKD）的人群，口服司美格鲁肽（Rybelsus）在第4年末降低了主要不良心血管事件（MACE）的风险（12.0% vs 13.8% with 安慰剂，HR 0.86，95% CI 0.77-0.96），这一积极结果主要是由非致命性心肌梗死（MI）的减少驱动的（HR 0.74，95% CI 0.61-0.89），达拉斯UT西南医学中心的Darren McGuire博士报告称。
尽管没有改善心血管死亡率和肾不良事件，但SOUL研究表明，口服司美格鲁肽在心血管疗效方面可能与注射剂型相当，尤其是在已经使用其他保护性药物如SGLT2抑制剂的人群中。这一点很重要，因为与GLP-1受体激动剂注射剂不同，口服司美格鲁肽目前仅被FDA批准用于一种适应症：2型糖尿病患者的辅助血糖控制。
司美格鲁肽作为一种高度需求的GLP-1受体激动剂注射剂而闻名，该类药物已在心力衰竭患者、2型糖尿病合并心血管疾病患者、高心血管风险患者或CKD患者中建立了心血管疗效。这些GLP-1注射剂已经超越了最初的血糖控制开发，现在包括心血管保护和减肥应用在内的多个FDA批准的适应症。
“许多患者对使用注射型司美格鲁肽犹豫不决，因此一项证明口服制剂具有心血管益处的研究非常重要，并且可能会吸引患者，”巴尔的摩约翰霍普金斯大学的Chiadi Ndumele博士表示，他并未参与这项试验。
STRIDE和SOUL一起将司美格鲁肽的心血管疗效扩展到新的维度，并对临床实践有重要影响，Ndumele和其他专家一致认为。
“我认为这两项研究都是很好的、改变实践的试验。它们增加了关于GLP-1激动剂总体和司美格鲁肽具体的数据。使用已经在增加，现在将进一步加速。还有多项关于这类药物的其他试验正在进行中，我们非常期待。”纽约市西奈山福斯特心脏医院的Deepak Bhatt博士评论道。
STRIDE：迈出一大步
“我们已经有25年没有新的PAD治疗方法了，”Bonaca在ACC新闻发布会上表示。在当前实践中，PAD患者几乎没有可以改善步行能力的药物——唯一指南推荐的是西洛他唑，但它没有证实的心血管益处，且由于副作用而很少使用。
在《柳叶刀》杂志同期发表的STRIDE研究中，司美格鲁肽注射剂的功能益处在26周时就已显现，并在52周时继续扩大，表明如果试验继续进行，长期效果可能更大。
“STRIDE非常重要，因为它改善了糖尿病和症状性PAD患者的步行能力和生活质量。这种生活质量的改善对患者非常重要，并且似乎随着时间的推移而增加。看到这种人群中的血管事件影响将是改变实践的重要一步，”Ndumele评论道。“然而，似乎这些益处并不太依赖于体重，这表明司美格鲁肽具有直接的血管益处，正如先前研究所表明的。”
此外，一项探索性分析显示，司美格鲁肽几乎将联合救援治疗或全因死亡的风险减半（4% vs 8%，HR 0.46，95% CI 0.24-0.85），纽约市诺思韦尔健康伦诺克斯山医院的Eugenia Gianos博士强调，她并未参与这项试验。
尽管这一发现需要在进一步的试验中得到确认，但对于预防心脏病学领域的我们来说，“这是一个令人兴奋的消息……我们可以为这些患者添加另一种疗法，最终他们死于心脏病发作和中风，而不是无法行走，”Gianos在新闻发布会上建议。
STRIDE是一项双盲随机试验，于2020年至2024年在北美、亚洲和欧洲进行。纳入标准为成人2型糖尿病和PAD伴有间歇性跛行（Fontaine IIa期，能够无痛行走>200米）且踝臂指数≤0.90或趾臂指数≤0.70。
在1,363名筛查候选人中，792名参与者被选中并随机分配到皮下注射司美格鲁肽（1.0 mg每周一次）或安慰剂组，持续52周。
该队列中有25%是女性，中位年龄为68岁。基线时，最大步行距离的中位数为185米。这些患者使用的伴随疗法包括约80%的二甲双胍、约35%的SGLT2抑制剂、52%的阿司匹林和11%的西洛他唑。中位随访时间为13.2个月。
总严重不良事件（AEs）的发生率分别为19%和20%，但治疗相关的AEs分别仅为1%和2%。这些最常见的胃肠道AE在两组中都有发生。永久停用研究治疗的比例分别为14%和11%。“总体而言，安全性与之前的司美格鲁肽试验一致，”研究作者指出。
“在对GLP-1受体激动剂治疗引起的肌肉萎缩的担忧背景下，分级跑步机上的功能改善表明，在高度脆弱的人群中没有出现实质性的负面影响，”他们补充道。
STRIDE的一个主要限制是它没有研究没有2型糖尿病的PAD患者，Bonaca团队承认。
至于司美格鲁肽对主要不良肢体事件的影响，研究中的低事件率无法进行此类分析。
SOUL：口服制剂表现亮眼
在《新英格兰医学杂志》同期发表的SOUL研究中，口服司美格鲁肽在主要终点MACE方面表现出显著改善的同时，还显著改善了主要不良肢体事件（HR 0.71，95% CI 0.52-0.96）。
Ndumele强调了SOUL在心血管死亡率方面缺乏影响的意外，这在FLOW试验中对更严重的CKD患者进行了注射型司美格鲁肽的研究中有所提示。
McGuire及其同事在几十个国家进行了这项研究，从2019年到2021年招募了9,650名达到随机化阶段的个体。所有参与者都必须年龄在50岁或以上，HbA1c在6.5-10.0%之间，并且至少有一个以下情况：冠状动脉疾病、脑血管疾病、症状性PAD和CKD。
该队列平均年龄为66.1岁，其中28.9%为女性，近70%为白人，近25%为亚洲人。大多数参与者有心血管疾病史（最常见的是70.7%的冠状动脉疾病）和42.4%有CKD病史。基线eGFR为73.8 ml/分钟/1.73 m²。近27%的参与者在基线时已经使用SGLT2抑制剂。
SOUL方案将参与者随机分为1:1比例接受口服司美格鲁肽（从3 mg开始并在整个研究期间逐步增加到14 mg）或安慰剂。参与者被告知在早上服用指定药片，少量水，不要立即进食或其他药物。
参与者平均随访时间为47.5个月（中位数49.5个月）。大约88%的两组参与者在整个试验期间继续使用指定治疗。
MACE定义为心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中的复合终点。
次要终点主要肾脏疾病事件在两组之间没有差异。
严重AEs的发生率分别为口服司美格鲁肽组47.9%和安慰剂组50.3%。这些最常见的原因是心脏疾病（17.8% vs 19.8%）和感染（15.0% vs 16.5%），两者都没有明显偏向任何一组；只有胃肠道事件在司美格鲁肽组中稍微多一些（5.0% vs 4.4%）。
尽管进行了随机化，McGuire团队注意到，口服司美格鲁肽组的高敏C反应蛋白水平在基线时低于安慰剂组，并且这种差异一直持续到随访结束。
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