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日本的遗传历史可能比任何人想象的都要令人惊讶——证据指向一个隐藏的第三祖先群体，以及影响当今健康的残留尼安德特人DNA。
几十年来，科学家们一直认为日本人主要源自两个古代群体：在群岛生活了数千年的绳文狩猎采集者，以及后来将水稻种植和新技术带入日本的东亚移民。
但理化学研究所(RIKEN)综合医学科学中心研究人员的一项重大基因分析表明，情况远比这复杂得多。
通过对全日本超过3200人的全基因组测序，研究团队发现了支持第三个祖先群体的证据，该群体与东北亚有关，可能与古代虾夷人相关联。这项发表在《科学进展》(Science Advances)上的发现，为日益受到讨论的日本人"三重起源"理论提供了有力支持。
研究结果还揭示了另一个令人惊讶的发现：日本人口的遗传多样性比许多研究者之前认为的要高。
"日本人口并不像大家认为的那样在遗传上是同质的，"领导这项研究的理化学研究所科学家寺尾亲志(Chikashi Terao)说。"我们的分析揭示了日本亚群结构的精细尺度，这些结构根据国家的地理位置进行了非常漂亮的分类。"
庞大的日本DNA地图
为了研究日本的深层遗传历史，研究人员分析了从北部北海道到南部冲绳的七个地区的DNA样本。该项目成为对非欧洲人口进行的最大规模全基因组研究之一。
研究团队没有依赖较旧的DNA微阵列方法，而是使用了全基因组测序，这种方法可以读取一个人基因组中近30亿个DNA碱基对。研究人员表示，这比传统技术提供了约3000倍的信息量。
"全基因组测序让我们有机会查看更多数据，这有助于我们发现更多有趣的事物，"寺尾解释道。
科学家们随后将遗传信息与病史、疾病诊断、家族史和临床测试结果结合起来，构建了一个名为"日本全基因组/外显子组测序图书馆"(Japanese Encyclopedia of Whole-Genome/Exome Sequencing Library, JEWEL)的大型数据库。
一个特别重要的焦点涉及罕见的基因变异。这些不常见的DNA变化有时可以保留关于古代迁徙模式和久远祖先群体的线索。
"我们推断，罕见的变异有时可以追溯到特定的祖先群体，并且可能有助于揭示日本内部精细尺度的迁徙模式，"寺尾说。
隐藏的第三祖先
分析揭示了日本各地显著的区域差异。
绳文祖先成分在冲绳地区最为明显，在28.5%的样本中被发现，而日本西部则显示出低得多的水平，仅为13.4%。研究人员发现，日本西部的人与汉族人群有更强的遗传联系，这可能反映了公元250年至794年间来自东亚大陆的主要移民浪潮。这些移民潮也与日本各地中国式政府系统、文字和教育的传播相吻合。
新发现的与虾夷人相关的祖先成分集中在日本东北部，并随着向西移动而变得不那么常见。
这些发现建立在2021年发表的早期古DNA研究基础上，这些研究首次提出了现代日本人源自三个主要祖先来源而非两个的观点。这些研究表明，与古坟时期相关的第三次移民在塑造现代日本方面发挥了重要作用。
最近的后续研究继续加强了这一观点。分析古基因组和骨骼遗骸的研究人员发现了越来越多的证据，表明几个世纪以来有多波移民进入日本，形成了比之前认为的更加分层的人口历史。
古老的尼安德特人和丹尼索瓦人DNA至今仍在影响人们
该研究还探讨了从尼安德特人和丹尼索瓦人继承的遗传物质，这两个古代人类群体在数万年前与智人(Homo sapiens)杂交。
科学家们越来越感兴趣的是，为什么这些古老的DNA片段中的一些在现代人类中得以保留，而其他片段则消失了。在许多情况下，继承的基因似乎与健康、适应或疾病风险相关。
例如，早期研究表明，西藏人继承了与丹尼索瓦人相关的EPAS1基因版本，这可能帮助人类在高海拔环境中生存。研究人员之前还确定了与某些人群中严重Covid-19并发症相关的尼安德特人衍生DNA。
日本基因组研究确定了44个仍存在于现代日本人中的古老DNA区域，其中许多是东亚人特有的。NKX6-1基因内的一个丹尼索瓦人衍生区域与2型糖尿病相关，可能影响某些患者对司美格鲁肽(semaglutide)治疗的反应。
研究人员还发现了11个与冠状动脉疾病、前列腺癌和类风湿性关节炎等疾病相关的尼安德特人衍生基因片段。
迈向个性化医疗
除了追溯祖先之外，研究人员认为这项工作最终可能改善医疗保健。
该团队确定了PTPRD基因中可能与高血压、肾衰竭和心肌梗死相关的潜在有害变异。他们还发现了与听力损失和慢性肝病相关的GJB2和ABCC2基因中的常见功能丧失变异。
"我们尝试做的是发现并编目对日本人非常特异的功能丧失基因变异，并理解为什么他们更可能具有一些特定的特征和疾病，"寺尾说。"我们希望将人群差异与遗传差异联系起来。"
这项研究反映了基因研究中正在发生的更广泛转变。多年来，大多数大型基因组数据库主要集中于欧洲血统的人群，这限制了科学家对其他人群疾病风险的理解。
寺尾希望，通过更多亚洲基因组数据扩展JEWEL将有助于改变这一状况。
"将这项研究扩展到亚洲人口非常重要，这样从长远来看，结果也可以使我们受益，"他说。
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