方法
方案与注册
本评价按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目(PRIISMA)2020指南进行报告。方案已前瞻性注册(PROSPERO CRD42024557727)。注册方案涵盖2项相关系统评价(1项关注急性失代偿性心力衰竭，另1项关注心肌梗死后/急性冠脉综合征)；本文报告了针对急性失代偿性心力衰竭的具体发现。
本系统评价和荟萃分析使用已发表的、去标识化的汇总数据；无需机构审查委员会批准和知情同意。
纳入标准
符合以下标准的研究被纳入：
- 随机对照试验(RCT)或观察性研究(队列或病例对照)
- 纳入因急性失代偿性心力衰竭(ADHF)住院的成年人(≥18岁)
- 患者在住院前或住院期间接受β受体阻滞剂治疗
- 研究比较了住院期间或出院时停用与继续使用β受体阻滞剂
- 报告了至少一个感兴趣的临床结局(如住院死亡率、短期≤3个月、长期>3个月死亡率或再住院)
如果研究仅关注慢性心力衰竭而无急性失代偿发作，或仅以会议摘要形式发表而无完整稿件，则被排除。不限制语言。
信息来源和检索策略
医学图书馆员(D.S.)执行检索。在Ovid MEDLINE、Ovid Embase和Cochrane Controlled Trials Register (CENTRAL)中从建库至2025年9月11日进行了检索。在Epistemonikos、Google Scholar和ClinicalTrials.gov中检索相关研究，并审查相关文章和先前综述的参考文献列表以确定更多引文。检索策略见补充方法。
研究选择
参考文献导入Covidence (Veritas Health Innovation)进行去重和筛选。两名评审员独立筛选标题和摘要以及全文文章。通过讨论或咨询第三名评审员解决分歧。
数据提取
两名评审员使用标准化数据收集表从每项纳入研究中独立提取数据。数据提取中的任何差异或错误通过重新检查原始文章达成共识解决。提取的信息包括研究特征(第一作者、年份、设计、设置、地点、样本量)和患者人口统计学(平均年龄、性别、基线左心室射血分数[LVEF])。我们记录了研究中如何定义停用、β受体阻滞剂停用或恢复的时间、每组患者数量以及所有报告的结局。感兴趣的结局包括住院死亡率、短期死亡率(3个月内)、长期死亡率(3个月后)、再住院和住院时间。
偏倚风险和质量评估
两名评审员独立评估每项纳入研究的偏倚风险。对于RCT，我们使用Cochrane偏倚风险2.0。对于观察性(非随机)研究，我们使用非随机干预研究偏倚风险(ROBINS-I)工具。两名评审员之间偏倚风险判断的任何差异通过讨论解决，必要时邀请第三名评审员达成共识。我们还使用GRADE方法评估每个结局的证据总体确定性，考虑研究局限性、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚等因素。根据GRADE指导，RCT证据从高确定性开始，观察性证据从低确定性开始，然后根据确定因素进行降级或升级。准备了结果总结表以呈现GRADE评估。
数据合成与分析
我们预先指定了按时间的结局：住院期间；短期(出院后≤3个月)；或长期(出院后>3个月)。对于非随机研究，优先考虑直接成对调整效应估计值进行定量合成。当可用时，使用风险比(HRs)合成时间-事件死亡结局；当HRs不可用时，调整后的比值比(ORs)被单独合成并作为支持性分析。我们未在同一荟萃分析中合并HRs、ORs和风险比(RRs)。从每项研究中提取最充分调整的直接估计值用于主要调整合成。当调整直接估计值不可用或仅报告间接/非成对调整对比时，使用RRs进行原始事件计数合成作为次要分析。对于连续结局(如住院时间[LOS])，我们合并均值差(MDs)与95%置信区间(CIs)。如果研究将连续数据报告为中位数与四分位距或范围，我们使用Cochrane手册推荐的方法将其转换为均值和标准差。
调整估计值在对数尺度上使用通用逆方差随机效应模型合并。对于原始二分结局，从原始事件计数计算对数RRs和相应的标准误。随机效应模型使用受限最大似然估计研究间方差(tau²)。合并效应的CIs使用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman方法用于包含3项或更多研究的合成。当仅2项研究可用时，使用Wald型CIs，因为Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman在非常小的荟萃分析中可能不稳定。我们报告tau²、I²和95%预测区间用于包含3项或更多研究的合并模型，并谨慎解释预测区间，因为大多数分析包含的研究较少。在数据允许的情况下，我们按LVEF(HFrEF仅vs混合/未报告人群)和暴露定义(住院期间暂停vs出院时停用)进行亚组分析，以及留一法和重症监护室/暴露限制敏感性分析。原始结局数据用于亚组和敏感性分析，因为这些分析无法使用调整估计值进行。未进行元回归，因为所有荟萃分析包含的研究少于10项。对于包含至少3项研究的合并观察性分析，目视检查漏斗图，并谨慎解释，因为所有分析包含的研究少于10项。在二分荟萃分析中，两组均无事件的研究被排除。所有荟萃分析、森林图和漏斗图在R(R Foundation for Statistical Computing)中使用meta包生成。
结果
研究选择与特征
检索获得4,103条唯一记录。在筛选108篇文章的标题/摘要并进行全文审查后，13项研究符合纳入标准(补充图1)。其中包括1项开放标签随机对照试验(B-CONVINCED，停用n=78，继续使用n=69)和12项队列研究(停用n=2,817，继续使用n=11,837)。研究在2003年至2019年间在欧洲、北美和中东进行。在纳入研究中，患者平均年龄为55至79岁，大多数参与者为男性(表1)。13项研究中有4项专门纳入射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者(表1)。6项研究报告了平均/中位LVEF，所有这些研究中LVEF<40%。4项研究提供了不同LVEF参与者的比例(这些研究中大多数患者的LVEF<40%，见表1)；1项研究未单独报告β受体阻滞剂继续使用/停用者的LVEF，但在整体队列中LVEF为43%，而另一项研究报告89%的患者因左心室收缩功能障碍住院但未明确报告LVEF；最后，1项研究未报告LVEF(表1)。研究检查了在入院前接受β受体阻滞剂并在住院期间停用的患者的结局，与继续使用β受体阻滞剂的患者相比。研究人群、分析方法和主要发现总结在中心图示中。
偏倚风险和证据确定性
12项观察性研究在ROBINS-I上被判定为存在严重偏倚风险，适应症混杂是最重要限制(低血压、休克、心动过缓或需要正性肌力药的患者可能更可能停用β受体阻滞剂并经历不良结局)(补充图2)。RCT由于缺失结局数据、开放标签设计和样本量小而被判定为高偏倚风险。使用GRADE，所有结局的证据确定性均为低或极低(补充表1)。鉴于合格研究较少，漏斗图检查未显示任何明显模式。
住院死亡率
5项观察性研究报告了全因住院死亡率(表2)。无研究报告时间-事件分析。3项研究报告了比较β受体阻滞剂停用与继续使用和全因死亡率的调整成对估计值(报告OR)(补充表2)。合并这些调整ORs得到OR 5.20(95% CI：0.24-113.06；I²=91%)(图1A)，表明极度不精确和实质性异质性。1项额外的观察性研究报告了与"未治疗"参考组而非继续使用的调整比较，因此不符合调整成对荟萃分析(补充表2)。4项研究的原始事件计数合并在方向上相似但高度异质(RR，5.31；95% CI：0.93-30.41；I²=94%)(补充图3A)。在RCT中，住院死亡率为停用组2.6%(2/78)vs继续使用组1.4%(1/69)(RR，1.77；95% CI：0.16-19.1)。亚组和敏感性分析产生不精确的估计值(补充表3)。观察性研究和RCT的证据确定性均极低(补充表1)。
短期死亡率(≤3个月)
5项观察性研究报告了索引住院出院后3个月内死亡结局(表2)。2项研究报告了调整时间-事件估计值(补充表2)，形成主要短期死亡率分析。合并这些调整HRs显示停用vs继续使用与更高短期死亡率相关(HR：2.30；95% CI：1.23-4.29；I²=0%)(图1B)。2项额外研究报告了调整ORs，得到方向一致的合并估计值(OR：1.93；95% CI：1.30-2.88；I²=0%)(图1C)。5项研究的原始事件计数合并在方向和幅度上也相似(合并RR：2.35；95% CI：1.69-3.27；I²=0%)(补充图3B)。RCT显示3个月时死亡率无差异：停用组6/78(7.7%)vs继续使用组6/69(8.7%)(RR：0.88；95% CI：0.30-2.62)(表2)。值得注意的是，76%随机分配至停用的患者在3个月内重新开始β受体阻滞剂，而继续使用组为90%。使用原始数据的亚组分析在仅限HFrEF研究和按暴露定义分层时方向相似(补充表3)。观察性研究的证据确定性极低，RCT的证据确定性也极低(补充表1)。
长期死亡率(>3个月)
4项观察性研究评估了3个月后的死亡率(从6个月至1年)(表2)。仅1项研究报告了长期死亡率的调整估计值(见补充表4)，无法进行荟萃分析。该研究发现β受体阻滞剂停用与继续使用相比与长期死亡率无关联(HR：1.55；95% CI：0.69-3.51)。4项研究的原始结局数据的二次分析表明β受体阻滞剂停用可能与更高长期死亡率相关(合并RR：1.68；95% CI：1.19-2.36；I²=0%)(补充图3C)。使用原始结局数据限制为3项HFrEF人群研究的亚组分析发现与β受体阻滞剂停用相比继续使用的合并RR为1.67(95% CI：0.93-3.02)(补充表3)。观察性研究的证据确定性被评为极低(补充表1)。
住院时间
5项观察性研究报告了索引住院LOS(补充表4)。1项研究(Abi Khalil等人)因报告中位数范围极宽(1-451天)而被排除在定量合成之外，无法可靠转换为均值和标准差。基于4项研究的荟萃分析，β受体阻滞剂停用与继续使用相比与更长LOS相关(均值差1.45天；95% CI：0.05-2.86；I²=0%)(图2)。相应的预测区间跨越无差异(补充表5)。RCT报告组间平均住院时间相似(停用：10.4天vs继续使用：11.5天；P=0.2)。观察性研究的证据确定性极低，RCT的证据确定性低(补充表1)。
再住院
再住院定义在各研究间各不相同(例如，全因、心力衰竭特异性、心血管总体、心律失常相关；随访间隔从60天至1年不等)，这阻碍了任何定量合成。总体而言，观察性研究显示停用vs继续使用β受体阻滞剂的再住院率可能无差异，但鉴于再住院指征和随访持续时间的差异，我们对此非常不确定(表3)。Abi Khalil等人、Brouse和Hafezi以及Jondeau等人报告停用组再住院率显著更高，而Fonarow等人和Gattis注意到停用与60至90天再住院率无显著降低(表3)。观察性研究的证据确定性极低，RCT的证据确定性低。
讨论
我们的系统评价确定了12项队列研究和1项RCT，研究了急性失代偿性心力衰竭住院期间β受体阻滞剂停用相关的临床结局。大多数证据来自LVEF<40%的个体，因此我们的发现主要适用于这一人群。我们的发现表明，与继续使用相比，β受体阻滞剂停用可能与短期死亡风险增加相关。由于相当大的不精确性和异质性，住院死亡率和长期死亡率结果不确定，敏感性分析表明合并估计值脆弱。调整估计值和原始结局数据的二次合成在方向上通常一致，尽管原始合成更容易受到适应症混杂的影响，应仅解释为支持性证据。β受体阻滞剂停用后的再住院风险尚不清楚，因为报告存在差异。然而，现有研究一致表明停用和继续使用之间的再住院率可能无有意义差异。观察性研究中β受体阻滞剂停用可能与索引住院LOS略长相关，但鉴于宽置信区间和RCT中LOS无差异，这一小幅增加可能无临床意义。鉴于主要是观察性证据和对偏倚风险的担忧，我们对发现的信心极低。特别是，我们的发现可能反映了适应症混杂(高风险表型停用β受体阻滞剂)或反映了未能重新启动治疗，而非急性失代偿性心力衰竭中β受体阻滞剂停用的因果伤害。
尽管先前的系统评价同样得出停用可能使结局恶化，但它早于现在纳入我们合成的几项大型登记分析。通过整合新的观察性数据、进行质量评估、亚组和敏感性分析以及区分特定时间的死亡窗口，我们的评价提供了迄今为止最新和方法学上最严谨的总结。尽管我们的发现确定性极低，无法推断因果关系，但发现总体支持2022年美国心脏协会/美国心脏病学会/心力衰竭协会的心力衰竭管理和2021年欧洲心脏病学会指南，该指南指出当指南指导的治疗(如β受体阻滞剂)在急性失代偿性心力衰竭中被保留时，患者结局更差，并建议在无休克或严重低血压的情况下继续使用。然而，现实世界实践并未反映这些建议。我们的发现强化了已嵌入指南中的实用要点，强调个体化治疗的重要性。例如，继续使用β受体阻滞剂可能合理以避免潜在的反弹交感神经激活和/或抗心律失常益处的丧失，而在低血压、心动过缓和/或心源性休克的情况下，暂时停用通常是适当的。
计算继续(与停用)β受体阻滞剂的风险-收益比可能具有挑战性。尽管低血压和心动过缓在临床上明显且易于识别，但心源性休克可能以微妙方式呈现。医生必须为因急性失代偿性心力衰竭住院的患者做出关于β受体阻滞剂治疗的困难即时决定。先前研究证实，临床医生在这种情况下经常选择停用β受体阻滞剂。根据我们的发现，尚不清楚可能的伤害是由于住院期间β受体阻滞剂停用还是因为β受体阻滞剂可能在住院后未重新启动。我们的研究可能促使开发干预措施，重点是检查不适当停用β受体阻滞剂的率，以及可能在住院后期或出院后不久重新启动β受体阻滞剂的策略(适当情况下)。这强调了护理过渡中护理连续性的重要性。促进β受体阻滞剂剂量减少(而非完全停用)是否改善结局可能值得正式研究，因为观察性数据表明这可能是合理的。
减少处方已成为临床医生改善患者结局的有用工具。在某些情况下停用β受体阻滞剂的潜在益处已成为一个感兴趣的领域。鉴于现有证据确定性极低，需要进一步研究以澄清证据中的不确定性。进行一项大型实用性RCT，具有以下关键设计要素将是理想的：1)广泛的纳入标准，涵盖但区分LVEF表型；2)在存在均衡的情况下进行停用的随机化；3)对血流动力学状态的评估和分层；以及4)包括以患者为中心的结局(死亡率、心律失常和生活质量)，采用标准化结局定义(例如，首次心力衰竭再住院时间)。在完成此类试验之前，使用先进因果推断方法(例如，目标试验模拟)的高质量观察性研究可能增加证据基础，特别是那些能够避免或减轻适应症混杂和误分类的研究，这是药物停用观察性研究中的常见挑战。
优势和局限性
本评价的优势包括预先注册的方案、广泛的搜索、ROBINS-I和Cochrane偏倚风险2.0评估、Hartung-Knapp随机效应合并以及透明的GRADE评估。我们进行了多项分析以检验发现的稳健性，包括提供调整估计值的平行总结以及按LVEF和暴露定义的亚组分析。我们评价的局限性反映了药物停用观察性研究的局限性，特别是残余混杂和适应症混杂的可能性(特别是，因人们健康或临床状况更差而停用β受体阻滞剂)。关于为什么停用β受体阻滞剂的信息极少，暴露状态误分类的可能性很大。许多纳入研究未报告或按LVEF分层结局，限制了我们评估β受体阻滞剂停用的影响是否因射血分数保留的心力衰竭或HFrEF而异的能力。当我们仅分析HFrEF患者的研究所时，结果与我们的主要分析相似；然而，HFpEF的数据很少。总体而言，我们无法得出关于停用效果是否根据EF而不同的任何结论。此外，我们无法确定基于暴露定义(即，住院期间临时暂停vs出院时永久停用)是否存在任何差异。短期中断后迅速重新启动β受体阻滞剂可能风险较低，但大多数研究未报告β受体阻滞剂在急性期后是否以及何时重新启动。在观察性研究中，我们还缺乏关于背景指南指导药物治疗的详细数据。通常不清楚继续使用β受体阻滞剂的患者是否随时间接受更全面的心力衰竭治疗。任何并发治疗的不平衡都可能引入混杂。尽管有1项RCT可用，但事件率较低，由于不精确，限制了得出有关住院死亡率的有意义结论的能力。在该RCT中，大多数随机分配至停用的患者在住院后重新开始β受体阻滞剂，这也限制了比较停用后长期临床结局的能力。
结论
我们的评价提供了关于急性失代偿性心力衰竭期间β受体阻滞剂停用的现有证据的当代、严谨和最新总结。现有证据确定性极低，主要来自观察性研究，无法对急性失代偿性心力衰竭中β受体阻滞剂停用的效果得出明确结论。我们发现住院死亡率和长期死亡率的估计不精确，并发现β受体阻滞剂停用可能与出院后3个月内短期死亡风险增加相关。然而，可能的伤害发现可能反映了适应症混杂和未能重新启动治疗，而非急性失代偿性心力衰竭期间停用的因果伤害。在获得更多高确定性数据之前，可以将这一证据合成与临床判断相结合，以指导实践中的决策。
观点
医学知识能力：基于主要针对因急性失代偿性心力衰竭住院的成年人的观察性研究，β受体阻滞剂停用的效果尚不清楚。可能存在与出院后3个月内死亡相关的关联；然而，可能存在适应症混杂，因果效应仍不确定。
转化展望：需要进一步的临床试验和设计良好的观察性研究，捕捉停用原因和重新启动时间，以确定急性失代偿性心力衰竭期间β受体阻滞剂停用的因果效应。
【全文结束】