创伤性脑损伤（TBI）——即使是轻微的脑震荡——也可能触发大脑中的连锁反应，破坏神经元通信、长期记忆和认知功能，这是根据加州大学河滨分校一项研究的结果，该研究调查了大脑免疫系统在损伤后的反应。
这项发表在《神经炎症杂志》上的研究，确定了大脑中一种名为toll样受体4（TLR4）的先天免疫受体与一种称为MMP-9的酶在脑损伤后的新相互作用。论文标题为"神经元toll样受体-4调控基质金属蛋白酶-9活性介导创伤性脑损伤后齿状回路功能障碍"。
在正常条件下，MMP-9活性在重塑神经元连接和大脑细胞外基质（围绕神经元的结构支架）方面起着重要作用。
分子、细胞和系统生物学系助理专业研究员、该研究的通讯作者Deepak Subramanian表示，研究结果显示，脑震荡损伤后TLR4的激活会增强下游的MMP-9活性。
"脑损伤会激活神经元中的TLR4，"他说。"TLR4信号传导导致MMP-9水平增加。增加的MMP-9改变了神经元之间的通信方式，导致与癫痫相关的网络兴奋性增高和认知功能受损。神经元TLR4与受伤大脑中MMP-9之间的这种直接联系是关键环节。"
研究使用了大鼠和小鼠的轻度至中度脑震荡损伤模型。
科学家观察到，损伤后TLR4和MMP-9的水平都迅速上调。但当研究人员在大鼠中通过药物阻断TLR4信号传导，或在小鼠中通过基因手段阻断时，MMP-9水平保持不变。
"这告诉我们TLR4位于MMP-9上游，"Subramanian说。"通过招募一种破坏神经元通信的酶，免疫受体正在驱动神经元活动模式的变化。这很重要，因为一直不清楚免疫信号如何改变神经元功能；我们的发现直接解决了这个问题。"
研究团队还发现，阻断TLR4信号传导或MMP-9活性可以限制损伤后受损的脑回路变化。
通常，健康的大脑功能依赖于兴奋性和抑制性信号之间的精确平衡。创伤后，这种平衡可能会被打破，形成不稳定且过度兴奋的网络。
"当抑制降低或兴奋过度时，网络活动模式就会失去精确性，"Subramanian说。"神经元之间不再是意义明确的通信，而是整个网络产生过度的'噪音'，这会干扰学习、记忆形成和回忆。"
研究人员发现，TBI动物表现出突触可塑性降低——大脑在学习过程中加强或重组神经连接的能力。因此，一个月后的行为测试中，受伤动物表现出空间记忆缺陷。令研究人员惊讶的是，脑损伤后早期接受TLR4或MMP-9抑制剂治疗的动物表现明显更好。
研究结果表明，脑损伤后早期针对这一通路的干预可能影响长期神经学结果。在研究中，治疗在损伤后48小时内给予动物，但一个月后仍能测量到益处。
"时机至关重要，"Subramanian说。"脑损伤后有一个狭窄的时间窗口，干预可能影响长期结果。"
目前的TBI治疗主要关注即时症状管理，而不是阻止进行性的潜在脑损伤。这项研究确定了一个高度特异的治疗靶点（TLR4-MMP-9轴），可以在脑震荡或头部创伤后立即在关键窗口期进行干预，以预防终身神经学后果。
"有趣的是，我们发现TLR4不仅仅是个'坏家伙'。在健康、未受伤的大脑中，TLR4充当稳态调节器——一个保持脑活动平衡的稳定器，"共同通讯作者、分子、细胞和系统生物学教授Viji Santhakumar说，该研究就是在她的实验室进行的。
矛盾的是，当研究人员在健康受试者中阻断TLR4信号传导时，却导致了记忆问题和大脑过度兴奋。
"通过确定TLR4-MMP-9通路仅在损伤后被激活，我们希望更接近于不影响正常脑功能的通路特异性预防性治疗，"Santhakumar说。
Subramanian表示，该研究还强调了认真对待所有头部损伤的重要性，包括通常与运动或跌倒相关的轻微脑震荡，特别是随着越来越多的年轻人不戴头盔骑滑板车。
"即使是轻微的脑震荡也可能在内部触发大脑的长期变化，"他说。
研究人员警告说，针对免疫信号传导的治疗仍然很复杂，因为TLR4和MMP-9似乎在正常脑功能中也起着重要作用。
"这些系统在一个非常狭窄的'恰到好处'区域中运作，"Subramanian说。"激活过度有害，但激活不足也有害，因为TLR4和MMP-9对正常脑可塑性和稳定性是必需的。"
研究的下一阶段将重点关注确定MMP-9的下游分子靶点。
"我们希望了解生物学'开关'的分子基础，这个开关将TLR4的稳定影响转化为脑损伤后的异常破坏力，以及这些过程如何影响学习和记忆，"Santhakumar说。
Santhakumar和Subramanian与Erick Contreras、Laura Dovek、Razieh Jaberi和Iryna M. Ethell共同参与了这项研究。两名UCR本科生研究员Emmanuel Greene和Ysabelle K. Lao也为研究做出了贡献。
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