首次人体前瞻性、观察性和比较性临床研究：同时进行的侵入性和非侵入性颅内压脉搏波监测First-in-Human Prospective, Observational, and Comparative Clinical Study of Simultaneous Invasive and Non-Invasive Intracranial Pressure Pulse Wave Monitoring

摘要

监测颅内压(ICP)动态对管理创伤性脑损伤、脑卒中及其他神经外科疾病以及脑血流自动调节至关重要；然而，侵入性颅内压监测存在感染、出血和传感器零点漂移等风险。越来越多的证据表明，颅内压波形形态所提供的临床相关信息远超平均颅内压值本身。在这项首次人体前瞻性比较临床研究中，我们评估了一种基于检测眼球机械运动的新型、完全被动式非侵入性颅内压脉搏波监测系统(阿基米德02)的可行性和准确性。研究纳入了15名临床指征需要进行侵入性颅内压监测或脑室外引流的重症监护室患者(6名男性，9名女性；平均年龄57.1±18.8岁)。进行了3分钟监测会话，同时获取非侵入性颅内压脉搏波、侵入性颅内压波形和侵入性桡动脉血压(ABP)波形。为每位患者生成平均波形，并通过图形比较和相关性分析进行评估。使用阿基米德02记录的非侵入性颅内压脉搏波与侵入性颅内压波形显示出高度相关性(R̄=0.965)。相比之下，非侵入性颅内压与ABP波形之间的相关性(R̄=0.699)，以及侵入性颅内压与ABP波形之间的相关性(R̄=0.749)较低。这些发现表明，非侵入性信号主要反映颅内压动态，而非动脉血压。这种新型非侵入性颅内压监测方法有可能增强神经重症监护，特别是在侵入性监测不切实际或不可用的情况下。在更大规模和更多样化的患者人群中进行进一步验证是必要的。

关键词：颅内压；非侵入性监测；颅内顺应性；创伤性脑损伤；蛛网膜下腔出血；脑内出血

1. 引言

颅内压(ICP)通常在重症监护室(ICU)中对创伤性脑损伤(TBI)、脑卒中患者或术后肿瘤切除患者进行监测。现行指南建议将颅内压维持在22 mmHg以下，因为更高数值与死亡率增加相关[1]；然而，被视为治疗决策临床标准的侵入性颅内压测量存在潜在风险，包括感染、术后出血和传感器错位[2]。此外，侵入性颅内压传感器的零点漂移取决于监测时长，范围可达1至5 mmHg[3]。在脑自动调节评估至关重要的情况下，如心脏手术、器官移植、ICU中的体外血液流动支持以及航空航天医学中，该技术也存在局限性。

在当前的侵入性监测方法中，脑实质颅内压传感器提供对脑组织压力的直接、连续测量，因此能够以高时间保真度捕捉颅内脉动性。相比之下，脑室外引流管(EVDs)测量脑室脑脊液(CSF)内的压力，该压力可能因导管位置、脑脊液流体动力学和脑室顺应性差异而变化[4,5]。这些生理和技术差异可能导致不同监测方式之间出现特征性波形差异，在评估新兴非侵入性颅内压技术的一致性和临床有效性时，这些差异是重要的考虑因素。

1975年，Anthony Marmarou将颅内顺应性(ICC)描述为颅内体积变化(ΔV)与颅内压变化(ΔICP)之间的比率，表示为ICC = ΔV/ΔICP[6]。在患者特定阈值内，ICC较高，颅内体积增加只会导致颅内压小幅上升。超过此特定限制后，随着可用颅内空间受限，ICC下降，即使体积小幅增加也可能导致危险的颅内压升高，可能引起脑缺血，进而导致严重的神经功能缺陷或死亡[7]。相反，过低的颅内压和异常高的顺应性与正常眼压性青光眼相关[8]。ICC受多种因素影响，包括动脉平滑肌张力、CO2分压、内皮功能、脑水合状态和代谢[9]。它还可能随体位以及昼夜周期而变化[10]。

越来越多的证据表明，颅内压脉搏波形提供的诊断信息比单纯的平均颅内压值更能指导临床决策[11,12,13,14]。重要的是，即使平均颅内压保持在正常范围内，颅内顺应性也可能降低，这突显了波形分析在早期检测颅内病理方面的重要性[15]。研究表明，颅内顺应性监测可以改善患者预后[16,17]。由于颅内顺应性直接决定了颅内体积变化与压力脉动之间的关系，多项研究表明，颅内压波形形态——特别是其特征峰的相对幅度——为颅内顺应性提供了具有临床相关性的替代指标[18,19]。颅内压脉搏波与心脏周期同步，当颅内压和颅内顺应性处于正常范围时，通常具有三个形态峰：P1、P2和P3。平均颅内压和颅内顺应性的变化会改变脉搏波的形状和幅度；具体而言，随着颅内顺应性降低，由于P2峰相对增加，脉搏波变得更为圆钝[20]。因此，第二峰与第一峰的比值(P2/P1)已被提出作为颅内顺应性的定量指标，比值接近或超过1(P2≥P1)表示顺应性降低[21,22]。重要的是，由于这些波形特征源于大脑对动脉脉动流入的机械响应，即使没有校准的绝对颅内压值，也可以提取有关颅内顺应性的临床有意义信息，这支持了仅监测波形的方法的诊断价值。此外，颅内压波形可能因与年龄相关的脑血管系统硬化而改变[23]。先前的病例研究表明，放置在脑实质或脑室内的侵入性颅内压传感器记录的脉搏波形态可能不同[4]。

脑脊液分布在脑室、蛛网膜下腔、血管周围间隙、脑、脊柱和视神经中[24]。光学相干断层扫描(OCT)研究表明，视神经头部以7.8±1.3 μm的振幅搏动[25]，磁共振成像(MRI)已证明人眼在所有生理频率波段(包括慢波、呼吸波和心脏周期)中都有搏动[26]。一项试点研究的结果进一步表明，眼内压(IOP)与脉动性视神经头部位移幅度之间不存在相关性[27]。

我们假设，这种直接跟随颅内压脉动的眼球机械运动现象，可以被利用来开发一种新型、非侵入性、无线传感器，用于实时监测颅内压变化，包括脉搏波形态。这样的系统即使在无法获得或无法校准绝对颅内压值的情况下，也能提供关于颅内顺应性的替代信息。因此，我们旨在设计和开发这种监测系统，在具有植入式侵入性颅内压传感器的患者中进行首次人体前瞻性、观察性和比较性临床研究，并评估其监测颅内压脉搏波和颅内顺应性的可行性、准确性和潜在临床用途。

2. 材料和方法

2.1 阿基米德02—非侵入性颅内压脉搏波监测仪

阿基米德02是一种新型非侵入性完全被动式设备，旨在通过检测闭合眼睑下眼球的机械脉动运动来监测颅内压脉搏波。该监测仪设计为护目镜样式，在测量过程中轻柔而稳固地放置在受试者的闭合眼睑上。设备的前后视图以及详细的技术描述已在我们之前在健康志愿者身上进行的试点研究中提供[28]。

该设备由专为左右眼设计的两个一次性杯状物组成，每个杯状物通过一层薄的非致敏弹性膜(最新版本中厚度约为20 μm)与眼睑分离，该膜起到屏障作用并防止与眼睑直接接触。传感器模块可以轻松地连接和断开这些杯状物的顶部，同时设备通过可调节长度的头带固定在头部，头带连接到杯状物的侧面。图1展示了系统的最新版本。

当传感器模块被气密密封到一次性杯状物上时，每个杯状物的内部体积通过专用注射端口填充不可压缩液体。该设备的工作原理是视神经蛛网膜下腔内的脑脊液脉动引起眼球相应的微机械运动。这些运动由嵌入每个传感器模块中的高分辨率压力传感器检测到，传感器端口突出进入杯状物并与液体直接接触。

数字压力传感器能够测量0至51.715 mmHg范围内的液体压力，分辨率为0.00316 mmHg。阿基米德02颅内压脉搏波监测仪由内置可充电锂离子电池(LP402025JU, Jauch Quartz GmbH, Villingen-Schwenningen, Germany)供电，一旦开启，便通过蓝牙低功耗(BLE)模块(BLUENRG-M0L, STMicroelectronics, Plan-les-Ouates, Switzerland)将左右传感器的实时数据分别无线传输到笔记本电脑或智能手机。

该系统重量轻(228克，包括装有液体的两个传感器模块)，且为被动式，这意味着它不会发射任何可能影响眼睛、眼眶或颅内空间的物理信号，也不会对眼睛或周围结构施加额外压力。护目镜式设计结合一次性患者接触组件，使系统具有成本效益，而双目配置则能够检测大脑半球之间颅内压脉搏波的潜在不对称性。这一特点可能有助于评估创伤性脑损伤、脑卒中、颅内血管痉挛和复发性脑肿瘤等状况。

2.2 伦理批准

已获得伦理批准，以进行首次人体前瞻性、比较性、观察性临床研究(2024–2025)，为阿基米德02技术提供临床验证。临床数据按照维尔纽斯(立陶宛)区域生物医学研究伦理委员会(编号2024/3−1570−1030，2024年3月5日)批准的协议，在植入颅内压传感器的脑损伤患者中收集。

2.3 数据收集与分析

对于ICU患者，使用阿基米德02系统记录非侵入性颅内压脉搏波数据，并使用Raumedic Neurovent-PTO传感器、Codman传感器或脑室外引流(EVD)系统测量侵入性颅内压数据。当有侵入性桡动脉监测可用时，也记录动脉血压(ABP)脉搏波数据。所有数据均使用ICM+软件(版本9.1，英国剑桥)以100 Hz的采样频率收集，每次监测会话持续3分钟。

数据收集后，使用MATLAB软件(版本R2024a, MathWorks, Natick, MA, USA)进行信号处理和分析。原始压力信号经过三阶巴特沃斯带通滤波器(0.5–8 Hz)处理，以去除偏移、慢漂移和呼吸成分，分离出与心脏相关的脉动。然后使用MATLAB的findpeaks函数识别舒张点，从而精确地将连续信号分割为单个脉搏波。通过对每个分割出的脉搏减去首尾样本之间的线性基线进行去趋势处理，从而去除低频斜率伪影并将波形标准化为零参考水平。然后将脉搏插值或降采样到统一的100个数据点长度，以促进不同心跳之间以及侵入性和非侵入性测量之间的形态学一致性比较。排除具有明显伪影的波形，以确保只有生理上有意义的脉搏对平均波形做出贡献。

完成这些步骤后，将每个3分钟会话中的所有有效脉搏进行时间归一化和平均化，生成该会话的代表性颅内压脉搏波形。此处理流程复制了我们在先前研究[28]中使用的方法，当时应用相同的方法来推导平均颅内压脉搏波。

将平均化的侵入性颅内压、非侵入性颅内压(阿基米德02)和ABP波形进行比较，方法是将所有三个脉搏波形(在时间和幅度上归一化)绘制在同一轴上，以便对每位患者进行比较。计算每位患者的侵入性和非侵入性颅内压波形的P2/P1比值，并计算所有患者的中位数及四分位距。计算皮尔逊相关系数(R)和相应的费希尔z变换值，以评估每位患者的波形关联性。通过将平均费希尔z值反变换，也估计了平均相关系数(R̄)。

3. 结果

对接受蛛网膜下腔出血、脑内出血、破裂颅内动脉瘤或颅内脑膜瘤治疗的患者同时进行了侵入性和非侵入性颅内压监测，以及侵入性ABP信号的记录。数据同时记录3分钟，以推导每次监测会话的平均脉搏波形。图2展示了监测过程中使用的设备。

本比较研究纳入了15名ICU患者，每位患者均因临床指征需要植入侵入性颅内压传感器或脑室外引流管。研究队列包括1名破裂颅内动脉瘤患者、4名蛛网膜下腔出血患者、5名创伤性脑损伤患者、3名脑肿瘤切除术后患者和2名脑内出血患者。在创伤性脑损伤患者中，1人因交通事故受伤，其余4人因跌倒受伤。本研究纳入的15名患者均不需要胸腔引流，也未经历肌肉麻痹。

患者年龄范围从20岁到85岁，平均年龄为57.07±18.81岁，包括9名女性和6名男性患者。10名患者植入了脑实质颅内压传感器，其余5名患者使用了脑室外引流管。平均格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分为8.33±3.59，平均格拉斯哥预后量表(GOS)评分为2.73±1.39。表1列出了各患者的特征。

分析了总共15次监测会话，每次持续3分钟，每次会话被视为独立的统计单位。图3展示了从单个患者记录的侵入性和非侵入性颅内压脉搏波的示例。

图3所示的平均侵入性和非侵入性颅内压脉搏波之间的皮尔逊相关系数为R=0.982。图4分别展示了15名ICU患者的平均侵入性颅内压、非侵入性颅内压和平均ABP波形，以便进行波形形态的视觉比较。由于技术问题，第三名和第七名患者的ABP记录不可用，因此未显示其动脉血压脉搏波。

侵入性与非侵入性颅内压脉搏波之间、非侵入性颅内压与侵入性ABP波形之间以及侵入性颅内压与ABP波形之间的关联性在表2中以皮尔逊相关系数和费希尔z变换值的形式呈现。由于第三名和第七名患者的ABP记录不可用，因此缺少非侵入性颅内压与ABP以及侵入性颅内压与ABP的数据。表2还提供了每位ICU患者的侵入性和非侵入性颅内压脉搏波形计算的P2/P1比值。

所有15名ICU患者的平均侵入性颅内压脉搏波的中位P2/P1比值为1.013(IQR: 0.853–1.243)，而非侵入性颅内压波形为1.099(IQR: 0.878–1.480)。

在所有15名ICU患者中，中位费希尔z值及相应的平均相关系数如下：侵入性与非侵入性颅内压，2.227(IQR: 1.753–2.351)和R̄=0.965；非侵入性颅内压与侵入性ABP，0.636(IQR: 0.551–1.154)和R̄=0.699；侵入性颅内压与侵入性ABP，0.804(IQR: 0.707–1.201)和R̄=0.749。

4. 讨论

人视神经被其蛛网膜下腔内的脑脊液所包围，提供了独特的解剖途径，使非侵入性获取颅内压动态成为可能。视神经头部(ONH)以约7.8±1.3 μm的振幅搏动，为利用眼部生物力学进行非侵入性颅内压波形评估提供了生理基础[25]。光学相干断层扫描(OCT)和功能性磁共振成像(fMRI)的进展已证明在多个生理波段中可测量的人眼运动，进一步支持了通过眼球空间运动检测颅内压脉动的可行性[26]。重要的是，先前的一项研究发现眼内压(IOP)与ONH搏动幅度之间不存在相关性，表明这些运动主要反映颅内压[27]。颅内压波形形态的临床相关性促使人们寻找能够捕捉这些动态的新型非侵入性监测方法[11]。

基于这一生理和技术原理，我们在具有侵入性颅内压传感器的ICU患者中进行了一项首次人体比较研究，以评估最近开发的非侵入性颅内压脉搏波监测仪阿基米德02，该监测仪被动检测眼球机械运动。

我们的结果显示，使用阿基米德02记录的非侵入性颅内压脉搏波与参考侵入性颅内压读数之间存在高度相关性(R̄=0.965)。相比之下，非侵入性颅内压波形与侵入性动脉血压波形之间(R̄=0.699)以及侵入性颅内压与ABP波形之间(R̄=0.749)的相关性较低。这些发现表明，非侵入性检测到的脉搏波主要反映颅内压动态，而非ABP。此外，从平均非侵入性波形导出的中位P2/P1比值(P2/P1=1.099)与从侵入性颅内压数据计算的中位比值(P2/P1=1.013)非常接近，支持这种非侵入性方法能够以临床相关准确性捕捉颅内压脉搏波形态的潜力。

本研究中的监测会话持续三分钟，这一间隔足以捕捉至少一个完整的慢颅内压波周期，其范围约为20至200秒[29,30]。较短、受控的记录最大限度地减少了患者生理状态变化引起的变异性，确保了对颅内压脉搏波形态的稳健比较分析。

本研究中纳入的所有患者均处于昏迷状态，且为机械通气或自主呼吸。镇静和通气策略根据临床需求而异，范围从无镇静到深度镇静(RASS −5)，并使用了多种机械通气模式(ASV、VC-SIMV、CPAP、VC-CMV、VC-AC)。此外，因交通事故导致创伤性脑损伤的患者以及其他所有患者均不需要胸腔引流。整个队列中不存在胸腔引流可能最小化了对颅内压波形测量的混淆影响。未来的研究应考虑标准化镇静和通气方案，以在受控条件下进一步验证非侵入性颅内压脉搏波监测技术。

基于眼球机械运动开发非侵入性、实时颅内压脉搏波监测仪具有相当大的前景。这种设备可以消除与侵入性监测相关的风险，包括感染和出血[2]，同时提供颅内压动态的连续数据。这种方法在侵入性监测禁忌、不切实际或不可用的情况下尤其有利，例如在资源有限的环境或慢性疾病长期监测中。

最后，尽管阿基米德02在此首次人体比较临床研究中显示出与侵入性颅内压读数的高度相关性，但其在具有异常颅内解剖结构或严重脑损伤患者中的性能仍有待充分评估。年龄、颅内顺应性和潜在病理等因素可能影响现有非侵入性颅内压监测技术的准确性[9]。阿基米德02的完全被动设计可能减少对超声、CT、fMRI和其他技术等主动技术固有限制的敏感性。有必要进行进一步研究，以进一步验证该技术，调查其在不同患者群体中的性能，并优化其临床适用性。

5. 结论

总之，本首次人体比较临床研究的结果表明，使用新型完全被动式阿基米德02系统的非侵入性颅内压监测可以表征颅内压脉搏波形态，并反映与颅内顺应性相关的生理参数。与侵入性记录的高度相关性，结合颅内压动态与眼球运动之间机械耦合的最新见解，支持这种非侵入性评估颅内压动态方法的可行性。尽管在各种临床条件下进行进一步完善和验证将是必要的，但该技术有可能为当前侵入性颅内压监测方法提供更安全、更易获取的替代方案。

图1. 阿基米德02非侵入性颅内压波形监测系统。

(A)—设备的三维视图。1—一次性杯状物；2—弹性膜；3—传感器模块；4—连接一次性杯状物与传感器模块的锁定机构；5—头带；6—连接头带与一次性杯状物的搭扣；7—液体注射端口；8—桥；9—桥长调整按钮；10—电源按钮。

(B)—监测系统和信号获取的简化框图。

图2. 神经外科ICU中同时进行的实时侵入性(Raumedic)和非侵入性(阿基米德02)颅内压脉搏波监测。

图3. 连续侵入性颅内压脉搏波记录**(A)及其3分钟平均脉搏波(B)，以及连续非侵入性颅内压脉搏波记录(C)及其3分钟平均脉搏波(D)**的示例。

图4. 侵入性颅内压(蓝色)、使用阿基米德02设备获得的非侵入性颅内压(绿色)和侵入性ABP(红色)的平均和归一化脉搏波形，同时记录。每个信号面板上方的数字表示相应的ICU患者。

表1. 纳入研究患者的临床特征

缩写：M，男性；F，女性；RTA，交通事故；RASS，Richmond镇静-躁动量表—从+4(对抗性)到−5(无反应性)的10分量表；MLV，机械肺通气；CPAP，持续气道正压；VC-SIMV，容量控制同步间歇指令通气；ASV，适应性支持通气；VC-CMV，容量控制持续强制通气；VC-AC，容量控制辅助控制；ICP，颅内压；EVD，脑室外引流；PAR，脑实质颅内压传感器；GCS，格拉斯哥昏迷量表；GOS，格拉斯哥预后量表。

表2. 平均侵入性颅内压、非侵入性颅内压(阿基米德02)和ABP波形的三方比较，显示皮尔逊相关系数、费希尔z变换值，以及从平均侵入性和非侵入性颅内压波形计算的P2/P1比值

缩写：ICP，平均侵入性颅内压脉搏波形；nICP，使用阿基米德02设备获得的平均非侵入性颅内压脉搏波形；ABP，平均侵入性动脉血压脉搏波形；P2/P1，P2峰与P1峰的比值；R，皮尔逊相关系数；z，费希尔z变换值。

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