小头畸形

小头畸形（源自新拉丁语 microcephalia，源于古希腊语 μικρός mikrós "小" 和 κεφαλή kephalé "头"）是一种头部尺寸小于正常值的医学状况。小头畸形可能在出生时即存在，也可能在生命最初几年内发展形成。大脑发育常受到影响；患有此疾病的患者通常伴有智力障碍、运动功能障碍、语言发育迟缓、面部特征异常、癫痫和侏儒症。

该疾病由妊娠早期形成大脑的遗传过程受到干扰所致，尽管在大多数病例中病因尚未明确。许多遗传综合征可导致小头畸形，包括染色体异常和单基因疾病，尽管这些情况几乎总是伴随其他症状。仅导致小头畸形的突变（原发性小头畸形）确实存在，但较为罕见。胚胎接触外界毒素，如孕期饮酒或垂直传播感染，也可导致小头畸形。小头畸形作为重要的神经系统指标或警示信号，但其定义并不统一。通常将其定义为头围（HC）超过同年龄、同性别平均值两个标准差以下。部分学者主张将其定义为头围超过同年龄、同性别平均值三个标准差以下。

目前尚无能将头围恢复至正常的特定治疗方法。总体而言，小头畸形患者的预期寿命降低，正常脑功能的预后较差。偶尔有病例表现出正常智力并正常生长（除了持续性小头围外）。据报告，在美国，小头畸形的发生率为每800-5000例出生中1例。

症状和体征

小头畸形（左侧）与正常头围（右侧）的对比

正常大小颅骨（左侧）和小头畸形（右侧）的MRI图像

患有小头畸形的儿童可能出现多种症状。小头畸形婴儿出生时头部尺寸可能正常或减小。随后，头部生长停滞，而面部继续以正常速率发育，导致儿童头部小、前额后缩，以及松弛、常有皱纹的头皮。随着儿童年龄增长，颅骨的小尺寸变得更为明显，尽管整个身体也常体重不足且矮小。

严重受损的智力发育很常见，但运动功能障碍可能要到生命后期才会显现。受影响的新生儿通常有显著的神经系统缺陷和癫痫发作。运动功能和语言的发育可能会延迟。多动症和智力障碍是常见现象，尽管其严重程度各不相同。也可能发生抽搐。运动能力各异，从某些人的笨拙到其他人的痉挛性四肢瘫痪不等。

病因

小头畸形是一种头颅畸形。根据发病时间，已将其分为两种类型：

先天性

孤立性

家族性（常染色体隐性）小头畸形
常染色体显性小头畸形
X连锁小头畸形
染色体异常（平衡重排和环状染色体）

综合征
染色体异常

波兰综合征
唐氏综合征
爱德华氏综合征
帕陶氏综合征
不平衡重排

连续基因缺失

4p缺失（沃夫-赫施霍恩综合征）
5p缺失（猫叫综合征）
7q11.23缺失（威廉姆斯综合征）
22q11缺失（迪乔治综合征）

单基因缺陷

史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征
塞克尔综合征
科尼利亚·德·兰格综合征
二氢蝶啶还原酶缺乏症 - 在高达25%的患者中
5,10-亚甲基四氢叶酸合成酶缺乏症
前脑无裂畸形
原发性小头畸形
维德曼-施泰纳综合征

获得性
破坏性损伤

缺血性中风
出血性中风
同卵双胞胎死亡

垂直传播感染

先天性巨细胞病毒感染
弓形虫病
先天性风疹综合征
先天性水痘综合征
寨卡病毒（见寨卡热#小头畸形）

药物

胎儿乙内酰脲综合征
胎儿酒精综合征

其他

母亲辐射暴露
母体营养不良
母体苯丙酮尿症
血糖控制不良的妊娠糖尿病
高热
母体甲状腺功能减退
胎盘功能不全
颅缝早闭

产后发病

遗传性
代谢先天缺陷

糖基化先天性障碍
线粒体疾病
过氧化物酶体疾病
葡萄糖转运蛋白缺陷
门克斯病
氨基酸代谢先天性障碍
有机酸血症

综合征
连续基因缺失

17p13.3缺失（米勒-迪克综合征）

单基因缺陷

雷特综合征（主要见于女孩）
尼永根断裂综合征
伴异常生殖器的X连锁无脑回畸形
艾卡迪-古铁雷斯综合征
共济失调毛细血管扩张症
科恩综合征
科凯恩综合征

获得性
破坏性损伤

创伤性脑损伤
缺氧缺血性脑病
缺血性中风
出血性中风

感染

先天性HIV脑病
脑膜炎
脑炎

毒素
慢性肾衰竭
剥夺

甲状腺功能减退
贫血
先天性心脏病
营养不良

大多数小头畸形病例由基因突变引起。已发现自闭症、基因重复和巨头畸形之间存在关联；另一方面，精神分裂症、基因缺失和小头畸形之间也存在关联。几个基因被命名为"MCPH"基因，以小头畸形蛋白（MCPH1）命名，基于它们在脑大小和原发性小头畸形综合征突变中的作用。除小头畸形蛋白外，这些基因还包括WDR62（MCPH2）、CDK5RAP2（MCPH3）、KNL1（MCPH4）、ASPM（MCPH5）、CENPJ（MCPH6）、STIL（MCPH7）、CEP135（MCPH8）、CEP152（MCPH9）、ZNF335（MCPH10）、PHC1（MCPH11）和CDK6（MCPH12）。此外，已在已知小头畸形基因（如MCPH1和CDK5RAP2）内的常见遗传变异与通过磁共振成像（MRI）测量的正常脑结构变异之间建立了关联—即主要是大脑皮层表面积和总脑容量。

节肢动物病毒

蚊虫、跳蚤、沙蝇、虱子、蜱和螨等吸血节肢动物叮咬常常是虫媒疾病的病因。美国疾病控制与预防中心（CDC）指出："蚊子比任何其他生物杀死更多的人，并认为蚊子是'地球上最危险的动物'"。

国际传染病学会和美国疾病控制与预防中心已将伊蚊传播的寨卡病毒的蔓延与先天性小头畸形水平升高联系起来。寨卡病毒可从孕妇传播给胎儿。这可能导致其他严重的脑畸形和出生缺陷。《新英格兰医学杂志》发表的一项研究记录了一个案例，他们在显示小头畸形形态的胎儿大脑中发现了寨卡病毒的证据。

微小平脑畸形

主要文章：微小平脑畸形

微小平脑畸形是小头畸形与平脑畸形（由于脑沟和脑回缺失导致的平滑脑表面）的结合。大多数微小平脑畸形病例描述在近亲结婚家庭中，表明存在常染色体隐性遗传。

小头畸形的历史原因

在向广岛和长崎投下"小男孩"和"胖子"原子弹后，一些接近爆心投影点的孕妇生下了患有小头畸形的儿童。在距离爆心投影点不到1.2公里（0.75英里）的11-17周妊娠期幸存的11名孕妇中，有7名儿童出现小头畸形。由于她们靠近炸弹，孕妇的宫内儿童接受了生物学上有意义的辐射剂量，由于较低爆炸当量的"小男孩"产生大量中子，该剂量相对较高。研究人员研究了另外286名在原子弹爆炸期间处于宫内的儿童，一年后发现这些儿童小头畸形和智力障碍的发病率较高。

其他关联

颅内体积也影响此病理，因为它与大脑大小相关。

病理生理学

小头畸形通常是由人类大脑最大部分——大脑皮层的尺寸减小所致，这种情况可能在胚胎和胎儿发育期间由于神经干细胞增殖不足、神经发生受损或过早、神经干细胞或神经元死亡，或这些因素的组合而产生。在啮齿动物等动物模型中的研究发现了许多正常大脑生长所需的基因。例如，Notch通路基因调节干细胞层（称为脑室区）中干细胞增殖和神经发生的平衡，许多基因的实验性突变可在小鼠中导致小头畸形，类似于人类小头畸形。异常纺锤体样小头畸形相关（ASPM）基因的突变与人类小头畸形相关，并在雪貂中开发了表现出严重小头畸形的基因敲除模型。此外，巨细胞病毒（CMV）或寨卡病毒等病毒已被证明可感染并杀死大脑的主要干细胞——放射状胶质细胞，导致未来子代神经元的丧失。病情的严重程度可能取决于怀孕期间感染的时间。

小头畸形是几种不同遗传疾病的一个共同特征，这些疾病源于细胞DNA损伤反应的缺陷。患有以下DNA损伤反应疾病的个体表现出小头畸形：尼永根断裂综合征、ATR-塞克尔综合征、MCPH1依赖性原发性小头畸形疾病、着色性干皮病互补组A缺乏症、范可尼贫血、连接酶4缺乏综合征和布鲁姆综合征。这些发现表明，在大脑发育过程中正常的DNA损伤反应至关重要，可能用于防止神经元中DNA损伤引起的细胞凋亡。

治疗

小头畸形婴儿在物理治疗过程中的照片

目前尚无小头畸形的已知治愈方法。治疗是对症和支持性的。由于某些小头畸形及其相关症状可能是氨基酸缺乏的结果，这些病例中使用氨基酸的治疗已被证明可改善癫痫和运动功能延迟等症状。

历史

在古罗马，头部小的人被作为公共奇观展示。

在19世纪和20世纪早期，患有小头畸形的人有时被卖给北美和欧洲的奇观表演，在那里他们被称为"针头人"。他们中的许多人被呈现为不同物种（如"猴子人"），并被描述为缺失的环节。著名例子包括"针头人"齐普（尽管他可能没有小头畸形）、马西莫和巴托拉以及施利茨"针头人"。1932年电影《奇观》的明星被引用为长期连载漫画角色齐皮"针头人"发展的灵感，该角色由比尔·格里菲斯创造。

特里布勒（1461年），法国宫廷小丑
1868年，18岁埃米尔·R
1888/89年，老年女性
1900年，52岁女性
1904年，10岁男性
1906/07年，20岁女性
1913年，3位亲属
1917年，18岁姐姐和9岁弟弟
1920年，55岁女性
1920年，6个兄弟姐妹

著名病例

普特（古代索马里）的一位"矮人"被酋长部落作为部分贡品赠送给古埃及古王国最后一位统治者佩皮二世·内弗卡雷（第六王朝，约公元前2125-2080年）；可以推断此人也是小头畸形。在大英博物馆保存的一封信中，年轻的国王通过信件给出指示，"哈克霍夫！你的随行人员在航行至皇宫期间应真诚地照顾矮人的头部（以免其在睡眠中掉落）"。同时，这也可能出于与小头畸形等无关的其他原因。
特里布勒，昂儒公爵勒内（René of Anjou）的弄臣（不要与稍晚的法国宫廷特里布勒混淆）。
詹妮·李·斯诺和埃尔维拉·斯诺，艺名分别为皮普和弗利普，是患有小头畸形的姐妹，曾在1932年电影《奇观》中表演。
施利茨"施利茨"·萨蒂斯，可能出生名为西蒙·梅茨，是广为人知的奇观表演者和演员，也在《奇观》中出现。
莱斯特"甲壳虫汁"·格林，是广播主持人霍华德·斯特恩的Wack Pack成员。
威廉·亨利·约翰逊，一位来自新泽西州的非裔美国人，在奇观表演中以"What is It?"和"针头人"齐普的艺名表演。

患有小头畸形的虚构角色

来自《齐皮》的齐皮"针头人"
来自《美国恐怖故事：奇观表演》的佩珀和萨尔蒂
来自《荒野大镖客2》的伯特伦

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