摘要
背景
抗凝相关脑内出血患者常从首诊医院转至拥有更多资源的医院。了解转院患者与直接入院患者在护理时效性（包括抗凝逆转）方面的差异，有助于识别质量改进机会。
方法
本横断面研究纳入了美国心脏协会GWTG–卒中（Get With The Guidelines–Stroke）注册数据库中接受抗凝逆转治疗的所有医院（2015–2021年）。纳入症状发作后24小时内就诊且有先前抗凝治疗信息的抗凝相关脑内出血患者。结局包括出院时功能评分、院内死亡/临终关怀出院、出院活动能力、出院去向和住院时长。
结果
在30,590名抗凝相关脑内出血患者中，14,882名（48.6%）为转院患者。与直接入院患者相比，那些在入院医院接受抗凝逆转的转院患者从症状发作到抗凝逆转的时间更长（中位数512分钟[四分位距328–840]对比273分钟[四分位距153–579]；绝对标准化均值差75.9%）。基于美国国立卫生研究院卒中量表，转院患者入院时卒中严重程度较轻（7分[四分位距2–19]对比11分[四分位距3–22]；绝对标准化均值差21.2%），脑内出血评分也较低（1.81±1.36对比2.02±1.47；绝对标准化均值差13.7%）。在调整后的逻辑回归模型中，与直接入院患者相比，转院患者院内死亡/临终关怀出院的几率较低（调整后比值比0.78[95% CI，0.72–0.85]），但在出院功能评分、活动能力或出院回家方面无显著差异。
结论
与直接入院患者相比，抗凝相关脑内出血的转院患者在入院医院的抗凝逆转时间更长，脑内出血严重程度较低，且经调整后院内死亡率较低。
非标准缩写和专有名词
AC-ICH：抗凝相关脑内出血
AHA：美国心脏协会
DOAC：直接口服抗凝剂
DTI：入院到影像检查时间
DTT：入院到治疗时间
ENRICH：早期微创清除脑内出血
GWTG–Stroke：Get With The Guidelines–卒中
ICH：脑内出血
INTERACT：急性脑出血强化血压降低试验
mRS：改良Rankin量表
临床视角
新发现
• 本横断面研究利用美国心脏协会GWTG–卒中注册数据库的数据发现，与直接入院患者相比，从另一家急性护理机构转院的抗凝相关脑内出血患者在入院医院接受抗凝逆转的时间更长。
• 经调整后，抗凝相关脑内出血的转院患者脑内出血严重程度较低，且院内死亡几率较低。
临床意义
• 为更好地了解抗凝逆转剂给药的时间和地点，特别是在经历院际转诊的患者中，仍存在显著的质量改进机会。
脑内出血(ICH)是一种破坏性的卒中亚型，但度过急性期的患者可以显著恢复。1,2 ICH患者的院际转诊是一种常见做法，患者、医院和系统层面的因素可能影响转诊决策。为获得神经重症监护或神经外科会诊而转诊是一种常见考虑，2022年美国心脏协会(AHA) ICH指南也推荐这种做法。3
近几十年来，口服抗凝剂使用的增加也导致了ICH发病率的上升。4,5 既往抗凝治疗与ICH患者的短期和长期死亡相关。6 AHA指南建议在转诊前启动抗凝逆转作为首选策略，但也承认危重ICH患者的临床状况可能需要紧急转诊。3 最近的分析表明，集束化护理，特别是针对急性血压控制和凝血功能障碍的干预，可以惠及ICH患者，7,8 而2024年AHA/美国卒中协会自发性脑内出血绩效和质量措施指南推荐急诊科就诊后90分钟内完成抗凝逆转。9 最近一项使用GWTG–卒中注册数据库的研究发现，更早的抗凝逆转与改善生存率相关。10 此外，区域报告显示，与非专科中心相比，转诊至专科卒中中心与改善11或类似12,13结局相关。其他研究提示转诊延迟与出院时功能结局不良几率增加相关。14
关于ICH转诊患者的管理和结局，尤其是凝血功能障碍患者的信息很少。在本研究中，我们考察了接受抗凝相关ICH(AC-ICH)治疗的转院患者与直接入院患者在特征和结局方面是否存在差异。此外，我们比较了记录显示已接受先前抗凝逆转治疗的转院患者与直接入院患者。
方法
研究人群
患者和医院数据来自AHA GWTG–卒中注册数据库，这是一项全国性、自愿性、质量改进数据库，已被证明代表美国Medicare缺血性卒中人群。15 纳入2015年1月1日至2021年12月31日期间在GWTG–卒中完全参与医院入院、已知转诊状态且性别信息不缺失的AC-ICH患者。纳入的病例来自那些病史面板数据缺失<25%且每年参与GWTG–卒中的AC-ICH住院病例≥3例的机构。AC-ICH患者定义为入院前服用直接口服抗凝剂(DOAC；如阿哌沙班、达比加群、依度沙班、利伐沙班)或华法林(如华法林、华法林钠、Jantoven、Coumadin、双香豆素)的患者。关键排除标准包括：原发性蛛网膜下腔出血、ICH前接受溶栓治疗、入院前仅使用肝素类药物、无法确定索引ICH前抗凝剂使用情况、在转诊或入院医院发生院内卒中、转出或自行离院、从最后已知良好状态到急诊科就诊时间>24小时，以及出院去向缺失或未记录。完整纳入/排除标准见图1，包括研究亚群的推导。计算了在AC-ICH治疗前接受转诊的患者比例，无论是否接受逆转治疗。数据主要用于临床护理和质量改进，而非主要研究目的；因此，AHA(根据AHA与参与医院合同的数据管理者)无法向其他研究人员提供数据、统计分析代码或其他研究材料。
暴露因素
主要暴露因素是转诊状态(转院vs直接入院)。次要暴露因素是逆转治疗。逆转治疗定义为AC-ICH暴露并在入院医院记录接受促凝剂治疗。促凝剂包括维生素K、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物浓缩物、Xa因子逆转剂和依达赛珠单抗。未记录患者是否在转诊医院接受抗凝逆转；然而，获得了接收医院的国际标准化比值(INR)。
结局
结局包括出院时改良Rankin量表(mRS)评分、院内死亡/临终关怀出院、出院活动能力(在ICH入院前能独立活动的患者中)、出院去向(回家、住院康复机构)和住院时长。出院时mRS评分在序数量表上测量(出于建模目的，根据先前研究将5分和6分合并为1个类别，表明患者和临床医生对5分和6分的评价相同)。16 出院时mRS评分还使用2种二分法进行分析：能活动和能自理(0–3分vs 4–6分)以及功能独立(0–2分vs 3–6分)。
预先指定的协变量
人口统计学因素包括年龄、性别、种族和民族、保险状况。病史变量包括心房颤动/扑动或人工心脏瓣膜、深静脉血栓形成/肺栓塞、既往卒中/短暂性脑缺血发作、冠状动脉疾病/既往心肌梗死、糖尿病、高血压、血脂异常、既往心力衰竭、肾功能不全、吸烟、抑郁、肥胖、ICH前抗血小板使用、睡眠呼吸暂停、入院前华法林使用和入院前DOAC使用。入院特征包括非工作时间到达(工作时间定义为周一至周五[非假日]上午7:00至下午6:00)、美国国立卫生研究院卒中量表评分、收缩压和INR。医院特征包括地区(以东北为参考)、床位数、年度滚动ICH卒中量、AC-ICH逆转干预的年平均数量以及卒中中心认证状态(以既非综合卒中中心/初级卒中中心为参考)。发病时间定义为最后已知良好状态时间(当最后已知良好状态时间未知时，估算为症状发作时间)。
入院医院是患者直接就诊后入院(直接入院)或从另一家急性护理机构转诊后入院(转院)的医院。发病至到达时间定义为发病时间到入院医院门口/到达时间，而非转诊医院的时间。入院至治疗(DTT)时间定义为到达入院医院到逆转干预的时间。发病至治疗(OTT)时间定义为发病到逆转干预的时间。假设OTT>720分钟为错误数据或与罕见异常病例相关，在统计模型中视为缺失数据。缺失数据处理的完整描述见数据S1。
统计分析
我们描述了按转诊或直接入院状态以及在这些转诊vs直接入院亚组内按逆转治疗或标准护理分组的AC-ICH患者的基本患者和医院特征及结局。鉴于P值对大样本量的敏感性，我们使用百分比绝对标准化均值差比较不同组别，绝对标准化均值差>25%被认为是有意义的差异，10%–25%被认为可能是有意义的差异。连续变量使用秩统计量，高度偏斜分布。我们描述了按转诊状态和在这些转诊vs直接入院亚组内按逆转治疗状态分组的AC-ICH患者出院结局的比率。我们报告了分类变量的计数和百分比(分母中包括缺失值，实验室值除外)以及连续变量的中位数和25th–75th百分位数。
对于主要分析，我们考察了AC-ICH患者中转诊状态与临床结局的关联。我们使用具有医院特异性随机截距的多变量回归模型来解释医院内和医院间变异性。对二元结局使用逻辑模型，对序贯结局使用累积逻辑模型，对过度分散、右偏的住院时长结局使用负二项模型。住院时长的未调整和调整后比值比是负二项广义线性模型的事件发生率比，采用对数连接。连续变量检验线性关系，并适当应用4个结点的限制性三次样条或线性样条。由于老年患者往往经历更多致残性卒中症状，17 模型中还包括年龄和美国国立卫生研究院卒中量表评分的交互项。最后，使用Cochran–Mantel–Haenszel检验(分类变量)和Cochran–Mantel–Haenszel相关检验(连续变量)检查AC-ICH和抗凝逆转的时间趋势。
一项敏感性分析仅包括发病至到达时间<4.5小时的转院患者。这一时间选择基于按转诊状态的发病至到达分布。4.5小时(270分钟)的阈值捕获了64%的直接入院患者和32%的转院患者的下限。与主要分析类似，使用考虑医院内和医院间变异性的多变量逻辑模型。重新评估所有建模假设，并以类似方式应用转换。报告未调整和调整后的比值比。
在一项探索性分析中，我们描述了接受逆转治疗的AC-ICH患者按转诊或直接入院状态分组的入院至影像检查(DTI)时间、OTT时间和DTT时间。这仅限于在入院GWTG–卒中医院接受逆转治疗的患者，因为入院前在入院医院接受逆转的患者未被记录。使用并排小提琴图图形化展示转院患者和直接入院患者的DTI、OTT和DTT时间分布。
分析在杜克临床研究中心使用SAS软件9.4版(SAS Institute, Cary, NC)在AHA精准医学平台(
标准方案批准、注册和患者同意
每家参与医院获得人类研究批准，可在共同规则下无需个别患者同意即入组病例，或获得其机构审查委员会的授权豁免和后续审查豁免。杜克临床研究中心作为数据分析中心，已达成协议分析聚合的有限数据用于研究目的。杜克大学卫生系统机构审查委员会批准了本研究。IQVIA(Parsippany, NJ)担任数据收集和协调中心。本研究遵循加强流行病学中观察性研究报告指南报告观察性研究的指南。18
结果
在应用研究选择标准后，分析人群由30,590名在354家美国GWTG–卒中医院就诊的AC-ICH患者组成，其中48.6%(14,882名)为医院转诊(图1)。患者特征见表1和表S1。总体而言，中位年龄为77.0岁(四分位距[IQR]，68.0–83.0)，45.1%(13,797/30,590)为女性，50.9%(15,584/30,590)服用DOACs，49.1%(15,006/30,590)服用华法林，38.8%(11,882/30,590)服用≥1种抗血小板药物。与直接入院患者相比，转院患者更常为白人，入院时卒中严重程度较轻(通过美国国立卫生研究院卒中量表和ICH评分评估)，收缩压较低，更常在非工作时间到达。转院患者较少使用DOACs，更多使用华法林，且更可能具有正常INR。然而，近一半(42.4%[6,317/14,882])的转院患者INR值仍>1.4。转院患者更可能在规模更大、AC-ICH患者量更大、更频繁使用逆转剂、教学医院和认证综合卒中中心接受治疗。
在51.0%(15,587/30,590)的患者中可获得在入院医院使用或不使用逆转治疗的信息。在已知转诊状态的患者中，63.4%(9,881/15,587)在入院医院接受逆转治疗，包括78.5%(6,652/8,473)的直接入院患者和45.4%(3,229/7,114)的转院患者。因此，在入院医院接受逆转治疗的患者中，约三分之一(32.7%[3,229/9,881])是从另一家医院转诊的。
在AC-ICH中接受逆转治疗的患者中，与直接入院患者相比，在入院机构接受逆转治疗的转院患者OTT时间更长(512.0[IQR, 328.0–840.0]对比273.0[IQR, 153.0–579.0]分钟；绝对标准化均值差75.9%；表1)；在专注于AC-ICH中接受逆转治疗患者的治疗时间的探索性分析中，DTT为79.0(IQR, 51.0–117.0)对比81.0(IQR, 57.0–115.0)分钟(绝对标准化均值差8.9%；表2)。表2显示DTI时间≤180分钟的患者、OTT时间≤720分钟的患者以及DTT时间≤180分钟的患者的DTI、OTT和DTT时间。图2使用小提琴图图形化展示了在AC-ICH中接受逆转治疗的转院患者和直接入院患者的DTI、OTT和DTT时间分布。
在研究期间，AC-ICH入院中院际转诊的比例每年相似。接受入院医院逆转治疗的转诊患者比例从2015年的64%下降到2021年的36%(图S1A和S1B)。
在单变量分析中，总体、转诊和直接入院组的出院中位mRS评分为5(IQR, 4–6)。总体而言，24.1%(4,359/30,590)能够独立活动，转诊组(26.1%[2,340/14,882])高于直接入院组(22.1%[2,019/15,708])。总体院内死亡/临终关怀出院比例为38.9%(11,906/30,590)，转诊患者低于直接入院患者(33.6%[5,004/14,882]对比43.9%[6,902/15,708]；表3)。按转诊状态分组的AC-ICH患者其他出院结局见表3和表S2。
在多变量主要分析中，AC-ICH转诊患者的院内死亡/临终关怀出院调整后几率较低(调整后比值比0.78 95% CI, 0.72–0.85)，但在出院残疾水平、活动能力或出院回家频率方面无差异(表4)。AC-ICH转诊患者的住院时长略长于直接入院患者。在仅包括发病至到达时间<4.5小时的转诊患者的敏感性分析中，结果与主要分析中看到的结果相似(表S3)。
讨论
在这项针对在美国GWTG–卒中医院治疗的AC-ICH患者的全国性研究中，约三分之一在入院医院接受抗凝逆转的患者是在院际转诊后接受治疗的。在ICH前服用抗凝剂的患者中，近一半(42%)在到达接收医院时INR升高，表明在转诊前完成逆转存在护理缺口。与直接入院患者相比，在入院机构接受逆转治疗的转诊患者抗凝逆转时间显著延长。尽管如此，转诊患者的ICH严重程度较低，院内死亡/临终关怀出院几率较低，但与直接入院患者相比，功能结局无差异，这可能反映了将预后较好、被认为可能从更积极治疗中获益的患者转诊的偏好。
2022年AHA/美国卒中协会ICH指南建议在院际转诊前进行抗凝逆转是首选策略，同时承认危重ICH患者的临床状况可能需要立即转诊。3 既往单中心研究发现，院际转诊与华法林相关ICH的抗凝逆转显著延迟相关，但与更差结局无关。19 本分析扩展了我们对急性ICH实践模式的现有认识。与先前观察一致，我们证明在入院医院接受逆转治疗的转诊患者OTT比直接入院患者几乎长4小时。此外，许多患者可能在转诊前未接受逆转或逆转不完全，因为近一半服用抗凝剂的患者到达接收医院时INR仍升高。一些INR升高的患者可能已开始逆转，但不足以使INR正常化。未来研究应评估华法林相关ICH转诊前逆转的完整性，同时权衡转诊的及时性需求。
鉴于最近来自GWTG–卒中注册数据库的文献显示，卒中(包括出血性卒中)的院际转诊患者的入院至出院时间显著延长(中位入院至出院时间为178分钟)，20 转诊患者治疗时间的这些延迟并不令人意外。转诊患者抗凝逆转时间的延迟令人担忧，特别是考虑到最近的文献表明，更早的抗凝逆转与ICH患者生存率改善相关。10 我们的数据显示，抗凝逆转应在转诊医院开始；否则，逆转的实现可能会有很长的延迟。然而，值得注意的是，在入院医院接受逆转治疗的患者比例在研究期间有所下降。考虑到逆转选择的扩展和对逆转重要性的日益认识，这可能反映了优先在转诊前进行逆转或增加DOAC使用而无需后续逆转的实践模式演变。最后，37%的样本人群服用≥1种抗血小板药物，先前研究发现，在同时服用维生素K拮抗剂和抗血小板药物的ICH患者中，ICH体积更大，功能结局更差，可能是由于抗血栓作用的叠加。21 未来的优化可能还包括这些药物的逆转以及抗凝逆转。22
我们研究中观察到的转诊患者院内死亡/临终关怀出院几率较低有几个合理的解释。首先，与直接入院患者相比，转诊患者的卒中严重程度和入院时收缩压较低，即使在调整后也可能存在残余混杂。最近来自INTERACT(急性脑出血强化血压降低试验)-423和4项INTERACT试验的荟萃分析24的数据表明，较低的收缩压与ICH患者功能结局改善有很强的关联。其次，可能存在固有的选择偏倚，即面临严重死亡风险的患者可能未被选择进行院际转诊，而是在初始医院采取舒适措施。可能影响结局的另一个因素是接收机构神经外科干预的可用性或接受情况。虽然本研究未测量ICH的神经外科手术接受情况，但这是一个重要的未来研究领域，特别是考虑到最近发表的ENRICH(早期微创清除脑内出血)临床试验，该试验表明，与单纯药物管理相比，微创血肿清除可带来更好的功能结局。25
2022年自发性ICH管理指南还建议开发区域系统，为ICH提供稳定护理，随后将患者迅速转至更高级别的护理，包括具有神经重症监护和神经外科专业知识的机构。随着口服抗凝剂使用率的持续增加，26,27 这些发现也突显了在卒中护理系统内开发专门针对AC-ICH的协议和指南的必要性。有几种策略可以促进ICH患者的快速诊断和治疗。例如，移动卒中单元已被证明可以促进ICH的早期诊断和急性治疗(包括抗凝逆转)的给药。28 本研究的结果表明，ICH患者可以直接分诊至更高级别的卒中中心，而不是在最近的卒中中心进行初步评估。然而，一项多中心、开放标签临床试验(n=302)的二次分析结果显示，与被直接转运至血管内治疗能力卒中中心或最近的当地卒中中心的患者相比，绕过最近卒中中心的ICH患者可能会导致更差的功能结局和潜在更高的死亡率。29 需要进一步研究以确定这些策略对AC-ICH患者结局的影响。此外，本工作支持更加关注与转诊患者抗凝逆转启动时间及地点记录相关的质量改进工作，以及理解和建立转诊后最佳实践以加快逆转。
此处报告的观察性真实世界数据依赖于摘要的准确性和完整性，因此易受混杂因素影响。本分析仅包括向AC-ICH患者提供逆转的参与GWTG–卒中注册数据库的美国医院；因此，分析中包含的医院可能比不提供逆转的医院资源更好。此外，虽然我们发现转诊患者的OTT比直接入院患者延长，但本研究未测量院际转诊中的入院至出院时间或其他过程步骤，这些步骤可能导致这些延迟。此外，转诊患者的首诊医院影像信息不可用，如果ICH在转诊医院已确诊，入院医院可能未重复影像检查。因此，转诊患者的DTI时间可能偏向更长的结果。有几项基线和临床变量(包括血糖控制、格拉斯哥昏迷评分、发热存在、放射学特征和血肿扩大)在注册数据库中未收集或缺失率过高，可能影响患者结局。也无法评估转诊患者在转诊医院的逆转治疗使用情况，这是本研究的主要局限性；GWTG–卒中注册数据库在本研究时未要求提供转诊医院的逆转治疗使用数据。此外，注册数据库中未提供转诊后在入院医院使用逆转剂的原因(如血肿扩大、INR持续升高、需要手术干预)，本研究未包括这些原因。最后，本分析未包括首诊医院的其他干预措施(如血压控制时间和手术干预)，这些可能影响临床结局。
在参与GWTG–卒中注册数据库的美国医院中，三分之一的AC-ICH患者在转诊后接受逆转治疗，这与治疗时间延长相关。转诊患者似乎ICH严重程度较低，生存率较高，但与直接入院患者相比，功能结局无差异。为更好地了解抗凝逆转剂给药的时间和地点，特别是那些经历院际转诊的患者，仍存在显著的质量改进机会。
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