实验室实验揭示了肿瘤如何逃避旨在使其饥饿和死亡的药物。虽然化疗成功治疗癌症并延长患者的生命，但众所周知，它们并不能长期对所有人有效，因为癌细胞会重新调整其代谢过程，以绕过药物的作用。许多这些药物被称为抗代谢药物，会干扰肿瘤生长和生存所需的细胞过程。
在这项研究中使用的三种药物——araltitrexed、N-(磷酰乙酰)-L-天冬氨酸（PALA）和brequinar——可以阻止癌细胞制造嘧啶，这是一种对遗传字母代码或核苷酸至关重要的分子，而核苷酸构成了RNA和DNA。
癌细胞必须获得嘧啶供应，才能生产更多的癌细胞，并产生尿苷核苷酸，这是癌细胞快速繁殖、生长和死亡的主要燃料来源。通过扰乱快速但脆弱的嘧啶合成途径，一些化疗药物可以迅速使癌细胞饥饿并导致其自发死亡（凋亡）。
由纽约大学朗格尼健康中心及其珀尔马特癌症中心的研究人员领导的这项研究表明，癌细胞如何在葡萄糖（血糖的化学术语）供应持续短缺的环境中生存，这种环境对肿瘤生长至关重要。
研究人员表示，更好地了解癌细胞如何在低葡萄糖环境中躲避药物的杀伤作用，可能有助于设计更好的或更有效的联合疗法。该研究结果于11月26日在线发表在《自然代谢》杂志上，显示低葡萄糖环境，即癌细胞所在的肿瘤微环境，会减缓癌细胞对现有尿苷核苷酸储存的消耗，从而使化疗效果降低。
通常情况下，尿苷核苷酸会被制造和消耗，以帮助构建遗传字母代码并为细胞代谢提供燃料。但当这些化疗药物阻断DNA和RNA的构建时，尿苷核苷酸池的消耗也会被阻断。研究人员发现，葡萄糖是将一种形式的尿苷（UTP）转化为另一种可用形式（UDP-葡萄糖）所必需的。
研究人员指出，讽刺的是，低葡萄糖的肿瘤微环境反而减缓了细胞对尿苷核苷酸的消耗，从而可能减缓细胞死亡的速度。研究人员说，癌细胞需要耗尽嘧啶构建块，包括尿苷核苷酸，才会自我毁灭。
在其他实验中，低葡萄糖的肿瘤微环境也无法激活线粒体表面的两种蛋白质BAX和BAK。这些触发蛋白的激活会分解线粒体，并立即启动一系列caspase酶，帮助引发细胞凋亡（细胞死亡）。
“我们的研究展示了癌细胞如何抵消低葡萄糖肿瘤微环境的影响，以及这些癌细胞代谢的变化如何最小化化疗的效果，”研究主要作者Minwoo Nam博士说。Nam是纽约大学格罗斯曼医学院病理学系和珀尔马特癌症中心的博士后研究员。
资深研究作者Richard Possemato博士说：“我们的结果解释了迄今为止关于肿瘤微环境的改变代谢如何影响化疗的不清楚之处：低葡萄糖减缓了尿苷核苷酸的消耗和耗尽，这些核苷酸是癌细胞生长所需的燃料，并阻碍了随后的细胞凋亡。”Possemato是纽约大学格罗斯曼医学院病理学系的副教授，也是珀尔马特癌症中心的成员。
Possemato还表示，他们的研究结果未来可用于开发化疗或联合疗法，以改变或诱骗癌细胞在低葡萄糖微环境中像在稳定葡萄糖微环境中一样作出反应。他还说，可以开发诊断测试来测量患者的癌细胞如何最有可能响应低葡萄糖微环境，并预测患者对特定化疗的反应。
Possemato说，他的团队计划调查阻断其他癌细胞途径是否可以触发对这些化疗药物的细胞凋亡反应。他指出，一些实验药物，如Chk-1和ATR抑制剂，已经存在，但更多需要研究，因为Chk-1和ATR抑制剂患者耐受性较差。
为了进行这项研究，研究人员扫描了3,000个已知参与细胞代谢的癌细胞基因，通过删除确定哪些基因对化疗后的癌细胞生存是必要的。他们发现的大多数对低葡萄糖肿瘤环境中细胞生存至关重要的基因也参与了嘧啶合成，这是许多化疗药物靶向的精确生物途径。
这使他们的实验集中在不同的实验室培养癌细胞克隆在化疗后对低葡萄糖的反应，以及低糖水平如何影响其他化学过程。
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