摘要
背景
嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)是一种小血管血管炎，由于累及多个不同器官系统，可表现为多种临床症状。最常受累的是呼吸系统。然而，其他报道的病例还包括皮肤、心血管系统、神经系统、肾脏、肌肉骨骼系统以及胃肠道受累，其发生频率依次递减。在大多数报道病例中，通常仅累及一个或少数几个系统。本文作者报告一例EGPA病例，该病例同时累及神经系统和胃肠道系统，具有特殊且不良的预后，使其极为罕见且严重。
病例报告
一位69岁东欧女性患者被诊断为嗜酸性肉芽肿性多血管炎，表现为广泛多系统受累。该病例包括一例罕见的由回肠胃肠道出血引起的失血性休克，同时伴有多个脑血管梗死。
结论
本病例突显了嗜酸性肉芽肿性多血管炎同时累及多个器官系统时的复杂性和严重性。它强调了在表现为多系统疾病和原因不明的嗜酸性粒细胞增多症的患者中，将嗜酸性肉芽肿性多血管炎作为鉴别诊断的重要性。该报告还强调了需要采取积极的管理策略，并警惕诊断如胃肠道出血和复发性脑缺血性卒中等罕见表现。
引言
嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)是一种小血管血管炎，由于累及多个不同器官系统，可表现为多种临床症状。按发生频率递减顺序，受累器官系统包括呼吸系统、皮肤、心血管系统、神经系统、肾脏、肌肉骨骼系统和胃肠道。典型表现为中年成人先出现过敏前驱期，如哮喘、鼻窦炎和过敏性鼻炎，随后发展为嗜酸性粒细胞增多期，表现为血液中嗜酸性粒细胞增多和各器官浸润[1]。
后期，患者可能发展为小血管血管炎，导致上述各器官出现危及生命的并发症。EGPA的病理生理尚未完全阐明，但已有一定基础认识。有假设认为抗中性粒细胞胞浆自身抗体激活中性粒细胞，导致其浸润血管壁内皮。随后中性粒细胞脱颗粒，释放有毒氧自由基引起氧化爆发，以及导致组织损伤的溶解酶。另有证据表明，疾病过程中上调的细胞因子增强了中性粒细胞的活化，此外，抗蛋白酶3抗体抑制α1抗胰蛋白酶[2]。
已有充分文献记载，其他小血管血管炎如肉芽肿性多血管炎(GPA)可出现腹痛、肠道溃疡甚至梗死等腹部表现[3]。然而，目前仅报告两例小肠溃疡病例，其中一例发生于小肠[4,5]。本病例中，患者在回肠处出现广泛表浅溃疡伴大量出血。但关于本例溃疡的确切病因仍存在争议，因为患者在出现失血性休克前已完成一轮脉冲剂量类固醇治疗并逐渐减量。
在治疗方面，EGPA已有多种治疗方案被研究和应用。糖皮质激素一直是金标准，但治疗强度取决于疾病严重程度：对于系统性血管炎采用基于体重的口服泼尼松，而更严重受累则采用脉冲剂量治疗后逐渐过渡至口服泼尼松。当出现危及生命的并发症时，通常需要额外药物。环磷酰胺历史上是首选药物，但近年来在治疗抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性血管炎方面，利妥昔单抗已逐渐取代环磷酰胺。
总体而言，预后相对乐观，前提是患者接受充分适当的治疗。经治疗后，1年生存率约为90%，5年生存率约为62%。未经治疗时预后极差，5年生存率仅约25%。导致死亡的最主要原因包括冠状动脉炎引起的心肌炎和心肌梗死。然而，也有文献记载其他患者死于脑出血、肾功能衰竭和胃肠道出血[6]。
病例报告
我们报告一例69岁东欧女性患者，既往有儿童期诊断的哮喘、高血压、甲状腺功能减退、近期服用阿司匹林的脑血管意外(CVA)和心肌梗死(MI)，以及哮喘家族史。患者因头晕、左侧视觉症状、右侧面部下垂和右下肢无力就诊于急诊科。头颅初始计算机断层扫描(CT)显示双侧顶叶皮质小片高信号区，可能与近期缺血引起的瘀点出血相关，并伴有广泛全鼻窦炎。脑部磁共振成像(MRI)显示双侧大脑半球在分水岭区域存在弥散受限。初始实验室检查显示白细胞增多伴嗜酸性粒细胞为主(33.1，嗜酸性粒细胞百分比52.0%)、贫血(血红蛋白10.1 g/dL)和碱性磷酸酶升高(129 U/L)。为评估淋巴结肿大(疑诊淋巴瘤)，行胸部计算机断层血管造影(CTA)，结果显示双肺上叶前部存在炎性结节。为评估急性卒中背景下的卵圆孔未闭(PFO)，行气泡试验超声心动图，结果显示中度环状心包积液(1-2 cm)和右心房塌陷，符合早期心包填塞生理，随后行心包开窗术。流式细胞术显示嗜酸性粒细胞占总细胞计数的61%，无髓系群体异常表型证据，原始细胞未增多。进行了广泛的血管炎检查，如表1所示。骨髓活检显示骨髓轻度增生，嗜酸性粒细胞占总骨髓细胞的40-45%。胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(C-ANCA)滴度阳性(1:160比例)，免疫球蛋白(Ig)E升高至1102 IU/mL。此外，肾活检证实为EGPA。患者开始接受1 g静脉甲基泼尼松龙治疗2天，随后改为1 mg/kg剂量，并给予1 g利妥昔单抗。患者症状随后似乎进入缓解期，随即出院。
然而，患者因排出紫红色粪便再次入院，检测出艰难梭菌感染，由于急性感染，结肠镜检查被推迟。住院期间给予静脉类固醇治疗，腹泻缓解后计划门诊随访和结肠镜检查。但数天后，患者因胃肠道(GI)出血再次入院。急诊行结肠镜检查，显示升结肠浅表结肠溃疡，无活动性出血。然而，核医学(NM)出血扫描显示右下腹区域活动性出血。介入放射科成功烧灼右肝曲多处出血灶，涉及右结肠动脉、中结肠动脉和回结肠动脉的远端分支。再次行出血扫描，显示盲肠区域活动性出血，介入放射科对肠系膜上动脉的三个独立分支进行了栓塞。由于持续出血，行剖腹探查术，发现回肠末端活动性出血。遂行部分右半结肠切除术伴回肠末端小肠切除及回肠造口术。该手术终止了住院期间的进一步便血。尝试自主呼吸试验，但由于意识状态下降（患者无法清醒），每次尝试均失败。鉴于意识状态改变，行脑部MRI检查。结果显示大脑多个区域存在急性梗死，包括左额叶和左小脑扁桃体。由于无法脱离机械通气，且神经功能基线恶化至昏迷状态，家属共同决定给予患者姑息治疗。患者随后不久去世。
讨论
病例的独特特征
本文报告的嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)病例具有广泛的多系统受累和严重甚至危及生命的并发症。患者同时出现需要手术干预的胃肠道出血和多次脑梗死，这是EGPA的一种罕见表现。尽管EGPA已知可影响多个器官系统，但同时累及多个系统（如胃肠道系统和中枢神经系统）的情况并不常见，这给疾病管理带来严峻挑战。胃肠道出血导致失血性休克，需要一系列手术干预，如栓塞术和伴回肠造口的部分右半结肠切除术。同时，患者出现复发性脑缺血性卒中，进一步复杂化了治疗。这些严重表现的共存反映了EGPA的不可预测性，并强调了认识其可能导致严重多系统疾病的重要性[7]。
EGPA中胃肠道溃疡和出血的病因尚未完全阐明；然而，推测血管炎引起的血管损伤导致的缺血或嗜酸性粒细胞对胃肠道黏膜的浸润可能是原因[2]。在本病例中，黏膜损伤可能由先前的皮质类固醇使用引起，或其掩盖了胃肠道疾病的症状，直至出现大出血。本病例凸显了EGPA患者护理中的一个关键问题：尽管皮质类固醇能有效调节炎症，但也增加了胃肠道出血或穿孔等并发症的风险[8]。
此类表现的罕见性使本病例对增进我们对EGPA多种表现的认识具有重要价值。文献中报道的大多数病例通常仅累及单一或两个器官系统，其中呼吸系统症状最为常见[9]。然而，本病例说明EGPA可表现为危及生命的形式，累及胃肠道系统和大脑等不常见系统。通过报告此病例，医疗从业者获得有关EGPA可能以严重方式表现的有用知识，从而强化了在诊断和管理此类不常见表现时需要更加警惕。
诊断挑战
本病例的诊断过程充满挑战，主要归因于最初表现为神经系统症状，存在误诊风险。患者出现头晕、视觉障碍、面部下垂和肢体无力等症状，这些症状更典型地与脑血管事件相关，而非血管炎[10]。初始影像学检查显示分水岭区域多发脑梗死，更令人担忧的是栓塞或血栓形成病因，而非自身免疫病因。此外，实验室结果显示嗜酸性粒细胞为主的白细胞增多（嗜酸性粒细胞占白细胞总数的52%）和高IgE计数。这些是关键指标，可能与寄生虫感染或恶性肿瘤等其他疾病过程相关[11]。
嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)的诊断是通过C-ANCA滴度阳性、高IgE和证实血管炎存在的肾活检结果共同确定的。值得注意的是，本病例中患者C-ANCA滴度比例显著升高，这在EGPA中较为特殊。因为EGPA通常P-ANCA阳性。然而，在各种小血管血管炎中，EGPA已被记录为对任一标志物检测阳性的变异性最大。事实上，近期文献表明，超过20%的经典EGPA病例C-ANCA检测阳性，高达50%的病例对任一标志物检测均呈阴性[12]。回顾来看，本病例凸显了在面对原因不明的嗜酸性粒细胞增多症合并多系统疾病时，保持广泛鉴别诊断的重要性。神经系统表现虽在EGPA中并不罕见，但如果临床医生未能注意到血管炎的可能性，可能会掩盖诊断。本病例再次强调，当面对原因不明的嗜酸性粒细胞增多症和多系统疾病时，即使初始表现偏离典型的肺部或皮肤表现，临床医生也应提高警惕，将EGPA纳入鉴别诊断[13]。
EGPA中的胃肠道受累
本病例呈现的胃肠道症状异常严重，增加了其独特性。嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)中胃肠道表现的发生率约为12-78%，但需要手术矫正的危及生命的出血则相对罕见[7]。患者在肠系膜上动脉分支栓塞术和伴部分肠切除的剖腹探查术后仍出现复发性胃肠道出血。这种严重程度的不良事件在类似病例中并不常见，即使在确诊胃肠道病理的情况下也是如此[14]。
治疗挑战与结果
该患者的治疗过程说明了管理严重多系统EGPA所面临的挑战。初始使用高剂量皮质类固醇和利妥昔单抗的治疗似乎有效诱导了短暂缓解；然而，患者的临床过程以复发性胃肠道出血和进行性神经功能恶化为特征。这表明常规免疫抑制疗法可能不足以应对难治性病例或累及严重多系统的疾病[15]。
利妥昔单抗由于其良好的副作用谱和疗效，已成为ANCA阳性血管炎的首选药物，取代了环磷酰胺[16]。然而，本病例表明，即使使用利妥昔单抗也可能不足以管理如此激进的疾病表现，因为患者接受了1 g剂量治疗。尽管接受了积极治疗，患者仍无法获得持续缓解，这引发了关于额外或替代性免疫调节剂是否可能有益的疑问。其他疗法如美泊利单抗在靶向IL-5介导的嗜酸性粒细胞炎症通路方面已显示出前景[17]。作者推测，虽然利妥昔单抗可能足以用于诱导治疗，但患者很可能受益于缓解维持治疗。美国风湿病学会和血管炎基金会在其2021年指南中甚至建议，严重EGPA病例应使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯，并在耐受情况下逐渐减少糖皮质激素剂量[18]。
另一个显著挑战是在免疫抑制与感染风险之间取得平衡——这是接受高剂量类固醇或生物制剂治疗患者中的常见并发症[19]。患者在住院期间发生艰难梭菌感染，这延迟了结肠镜检查等诊断程序，并可能加剧了其临床恶化[20]。
最终，尽管采取了包括手术干预和重症监护支持在内的积极治疗措施，患者的病情仍因复发性卒中和无法脱离机械通气而恶化。这突显了为EGPA难治性病例量身定制创新治疗方法的必要性。
预后因素
本例不良病程归因于多种因素的综合作用：复发性脑梗死、需要手术的慢性胃肠道出血，以及因意识状态改变而无法脱离机械通气。一旦通过活检确认诊断，至关重要的是根据某些预后因素评估疾病严重程度。这些预后因素可简明地通过"五因素评分"(FFS)来阐述。FFS包括五个要点：(1)24小时尿蛋白大于1 g；(2)肌酐血症大于140微摩尔/升；(3)特定胃肠道受累；(4)特定心肌病；(5)特定中枢神经系统受累。本患者得分为2分或更高，表示5年生存率为54.1%，相对风险为2.40[21]。
近期证据表明，患有胃肠道疾病的嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)患者与无胃肠道疾病的患者相比，累积生存率较低、长期缓解率较低且复发率较高[22]。这一观察表明胃肠道疾病预示着更激进的疾病病程[22]。此外，神经并发症——反复卒中——是管理中的复杂因素，也是导致发病率和死亡率的主要原因[23]。EGPA相关脑梗死被认为是由血管炎相关血管阻塞或心脏疾病(如心包积液)引起的栓塞所致[24]。这些观察凸显了在表现为广泛多系统疾病的患者中及时诊断和积极治疗的至关重要性。
本病例增加了详细描述EGPA不常见但严重胃肠道并发症的文献。该病例强调了需要密切监测疑似或确诊胃肠道疾病的患者，重申及时干预是预防潜在危及生命后果的关键[7,25]。
未来方向
本病例凸显了需要探索的多个领域，以更好地管理患EGPA难治性或严重病例的患者。首先，迫切需要针对EGPA病理生理学的新型药物。例如，阻断白细胞介素-5(IL-5)或其他在嗜酸性粒细胞炎症中起作用的细胞因子的生物药物，将为初始治疗失败的患者提供新选择[26]。其次，本病例凸显了多学科方法管理EGPA等复杂血管炎病例的重要性。神经科医生、胃肠科医生、风湿科医生和重症医学专家等多学科专家的参与，将通过更有效地管理器官特异性并发症促进更好的护理[27]。最后，未来研究应侧重于开发疾病严重程度或治疗反应的生物标志物。此类生物标志物将允许对患者进行风险分层，从而实现更准确的临床决策[28,29]。
结论
当遇到嗜酸性粒细胞增多症患者时，我们鼓励临床医生在恶性肿瘤和寄生虫病等典型诊断之外，将EGPA作为鉴别诊断考虑在内。此外，临床医生必须意识到并非所有卒中都继发于血栓形成或出血，自身免疫病理生理是多种可能病因之一。在小肠表浅或无溃疡的情况下出现胃肠道出血，以及新发心包积液或心力衰竭，也适用此原则。包括哮喘和过敏性鼻炎在内的过敏史应引起临床医生的警惕，但活检仍是唯一确诊方法。糖皮质激素仍是最佳防御手段。然而，在疾病严重程度增加和确诊ANCA血管炎的情况下，利妥昔单抗和环磷酰胺等药物可增强患者反应并提高其缓解机会。
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