摘要
背景
原发性血小板增多症(ET)患者由于血小板数量增加且功能异常，可能发生全身性血栓和出血性血管并发症。
病例报告
我们遇到一位49岁的日本女性，有原发性ET、脑梗死、高血压和高脂血症病史。她一直在服用阿那格雷(2.5 mg/天)和阿司匹林(100 mg/天)，并在家中出现呕吐。入院时，她处于深度昏迷状态。我们认为这些症状是由颅内高压引起的。头部计算机断层扫描显示大脑纵裂处严重蛛网膜下腔出血(SAH)、胼胝体血肿和脑室内出血。数字减影血管造影显示多条颅内动脉扩张、狭窄、迂曲，以及右侧大脑前动脉(ACA)存在夹层动脉瘤。该夹层动脉瘤大小为7.7 × 15.5 mm，并观察到瘤囊。我们的诊断是破裂的ACA夹层动脉瘤和弥漫性颅内动脉延长扩张症(DIADE)。我们对动脉瘤进行了支架辅助弹簧圈栓塞术。她持续表现出情感淡漠，并因部分胼胝体断开而表现出单侧运用不能和异己肢综合征。两个月后，她的症状逐渐改善，意识水平和肢体功能改善，改良Rankin量表(mRS)评分为2。然而，当我们减少她的抗血小板治疗时，她再次出现急性脑梗死。
结论
这是首例报告ET患者并发DIADE的病例，两者均可导致包括SAH在内的缺血性和出血性血管并发症。由于DIADE和ET患者的抗血栓治疗可能与更高的出血率相关，必须密切监测其效果。
背景
原发性血小板增多症(ET)是一种以血小板功能异常和过度产生为特征的骨髓增殖性疾病。ET患者可能经历血栓和出血并发症(Tefferi等，2024)。ET的发病率估计为每年每10万人1.2-3.0例(Szuber等，2019)。治疗目标是预防血管事件，治疗决策由风险分层指导。颅内动脉延长扩张症(IADE)是一种不寻常的动脉病变，其特征是脑动脉的延长、迂曲和扩张。ET或IADE患者可能发展为脑梗死或颅内出血并发症。对于近期发生缺血性卒中的ET患者，应用抗血小板阿司匹林治疗。抗血栓治疗可能加重IADE并促进出血并发症。多血管弥漫性IADE(DIADE)患者是一种特定的血管表型，具有不良的自然史，其动脉瘤相关死亡风险高于孤立性椎基底动脉延长扩张症患者。
我们报告了一位ET患者，她发展出与DIADE相关的缺血性梗死和出血性血管并发症。据我们所知，ET和DIADE之间的关联尚未见报道。
病例报告
一位49岁的日本女性，有高血压、高脂血症和ET病史，出现视力模糊，被送往我们血液科就诊。她的家庭用药包括瑞舒伐他汀(2.5 mg/天)和氨氯地平(5 mg/天)。由于多种心血管危险因素和极度血小板增多的证据，她还一直在服用阿司匹林(100 mg/天)。该疗法开始8个月后，她的血小板计数升高(1623 × 10^9/l)，停用阿司匹林并改用阿那格雷(2.5 mg/天)。她入院时意识清晰。她没有显著的家族、社会、环境或就业史。她仅报告轻微视觉缺陷。头部弥散加权成像(DWI)显示右侧颞顶叶交界处急性梗死(图1A)。磁共振血管成像(MRA)显示双侧大脑中动脉(MCA)有多处轻度狭窄改变(图1B)。由于她的血小板计数仅略高(478 × 10^9/l)，重新开始服用阿司匹林(100 mg/天)。19个月后，她出现深度昏迷和呕吐，被送入我院，处于严重嗜睡状态。她的格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分为10(E2V2M6)。她的瞳孔反射正常，面部反应对称。在右上肢和双下肢，肌力下降(分别为2/5和3/5)，我们注意到身体两侧感觉障碍。她看起来营养良好，身体质量指数(BMI)为35。她的血压为145/95 mmHg，脉率为68次/分钟，无心律失常，体温为36.6°C。她的白细胞计数为14.4 × 10^9/l，血红蛋白为12.5 g/dl，血小板计数为143 × 10^9/l，活化部分凝血活酶时间为26.4秒，血尿素氮为9.3 mg/dl，肌酐为0.61 mg/dl。她的肝功能正常。超声心动图和心电图正常。
急诊头部计算机断层扫描(CT)显示大脑纵裂处严重蛛网膜下腔出血(SAH)、双侧额叶血肿和胼胝体前中部血肿，以及脑室内出血。MRA显示大脑前动脉(ACA)无明显异常。数字减影血管造影(DSA)显示多条颅内动脉扩张、狭窄、迂曲，以及右侧ACA A2段有一个带瘤囊的梭形动脉瘤，其最大直径超过5.0 mm。"线样征"提示夹层。在三维旋转血管造影上，夹层动脉瘤测量为7.7 × 15.5 mm。我们的诊断是破裂的ACA夹层动脉瘤和IADE。我们引入尼卡地平滴注进行血流动力学控制；目标是收缩压<140 mmHg。随后她被转移到医疗重症监护室进行观察和监测，频繁进行神经系统检查。采用血管内方法，她接受了氯吡格雷(300 mg负荷剂量，每日一次)和西洛他唑(100 mg每日两次)的预处理，以防止线圈栓塞期间发生血栓。第二天早上，她在全身麻醉下接受了右侧ACA夹层动脉瘤的支架辅助弹簧圈栓塞术。动脉瘤瘤囊被栓塞，主干动脉血流保持，既无支架内狭窄也无血栓形成。此后，我们给予阿司匹林(100 mg/天)、阿那格雷(2.5 mg/天)和氯吡格雷(75 mg/天)。她表现出情感淡漠和四肢瘫痪，观察到感觉减退。由于部分胼胝体断开，她的异己肢综合征持续存在，改良Rankin量表(mRS)评分为5。
SAH发病4周后进行的随访DSA显示，破裂夹层动脉瘤的先前瘤囊已消失；动脉瘤的血管壁不规则变得平滑。然而，多条颅内动脉仍保持扩张、狭窄和迂曲。由于SAH发病2个月后脑CT显示脑积水，我们放置了腰大池-腹腔分流管。她的临床症状，包括异己肢综合征，显著改善，意识变得清晰，四肢瘫痪明显改善，她能够单侧辅助行走。支架辅助弹簧圈放置后发生的迟发性缺血性卒中是由栓塞或含支架血管的血栓性闭塞引起的。幸运的是，在4个月的住院随访过程中，她的血小板水平正常，没有发生重大卒中事件。因此，建议将双重抗血小板治疗转为单药治疗，以预防出血并发症。然而，在第5个月停用氯吡格雷后，她的左侧偏瘫和感觉减退突然加重，再次发生重大卒中。头部DWI显示扩张的右侧MCA皮质区域急性脑梗死。尽管存在复发性颅内出血并发症的风险，我们继续使用阿司匹林(100 mg/天)、氯吡格雷(50 mg/天)和西洛他唑(200 mg/天)进行双重抗血小板治疗6周，并密切监测她的血压。在4周的过程中，她逐渐改善，肢体功能恢复，蒙特利尔认知评估-日本版评分为21/30，mRS评分为2。她出院并继续每日服用阿司匹林(100 mg)、阿那格雷(2.5 mg)和氯吡格雷(50 mg)。出院6个月后，她的病情稳定。
讨论
这是首例报告ET患者因DIADE相关的多血管异常而发展为缺血性和出血性卒中的病例。她的ET和极度血小板增多症曾用瑞舒伐他汀(2.5 mg/天)、氨氯地平(5 mg/天)和阿司匹林(100 mg/天)治疗。该疗法开始8个月后，她的血小板计数为1623 × 10^9/l；停用阿司匹林并改用阿那格雷(2.5 mg/天)。然而，1年后，她发展为右侧颞顶叶交界处的脑梗死，我们诊断为与ET相关。由于她有血栓病史，她处于血小板增多症的高风险中(Tefferi等，2024)，我们在她的日常药物方案中加用了阿司匹林。然而，19个月后，她发展为严重的SAH和颅内出血；她的血小板计数保持在正常范围内。DSA图像显示，双侧ACA、MCA和大脑后动脉的大部分区域扩张、狭窄和迂曲。右侧ACA处的动脉瘤包含一个夹层动脉瘤。我们的诊断是由于ACA夹层动脉瘤破裂导致的SAH和颅内出血。她入院时的血小板计数为143 × 10^9/l，我们认为获得性血管性血友病因子缺乏不太可能。分水岭梗死，如我们患者所观察到的，是ET相关的最常见卒中亚型之一(Ogata等，2005)。然而，我们怀疑SAH和她的多血管病变与ET没有直接关系，而是DIADE的证据。
ET和血栓形成
在一项基于人群的研究中，2000年至2014年间登记的6281名瑞典骨髓增殖性肿瘤(MPNs)患者，MPNs的年龄标准化发病率为每10万人年4.45例，ET为1.6例(Tefferi等，2024)。
血小板在止血中起关键作用。它们在包括动脉粥样硬化和动脉血栓形成在内的病理过程中也非常重要(Stokes和Granger，2012)。ET患者可能经历血栓和出血并发症，这些并发症导致他们的死亡率和发病率。据报道，ET中血栓形成的风险分层基于年龄和血栓病史将患者分为低风险和高风险类别(Tefferi等，2024)。先前的研究确定了60岁以上、血栓病史、心血管危险因素以及JAK2V617F(ET中最典型的突变之一)作为血栓形成的独立危险因素(Tefferi等，2024；Tefferi和Pardanani，2019)。但是，她的骨髓样本中未检测到JAK2V617F突变。我们没有进行任何其他基因分析。
高风险但非低风险血栓形成的患者已接受细胞减少和抗血小板治疗(Tefferi和Pardanani，2019)。另一方面，对于血小板计数>1000-1500 × 10^9/l的患者，阿司匹林可能引发出血事件，建议进行细胞减少治疗(Tefferi等，2024；Tefferi和Pardanani，2019)。
ET和SAH
矛盾的是，ET和血小板增多症患者可能经历轻微出血或重大出血并发症。血小板计数大于1000 × 10^9/l可能导致血管性血友病因子缺乏，这可能与血管性血友病因子多聚体的丢失相关的出血并发症(Tefferi等，2024)。由于低剂量阿司匹林可能引发出血事件，必须通过细胞减少来降低血小板计数，以恢复血管性血友病因子，尽管只要血小板计数高于正常上限，血栓倾向就会持续。她入院时的血小板计数为143 × 10^9/l，我们认为获得性血管性血友病因子缺乏不太可能。
我们对文献的搜索仅发现6例ET患者伴有SAH(Kondlapudi等，2009；Adam等，2014；Baek和Kim，2014；Sugiyama等，2019；Momozaki等，2020)；仅一例需要对左侧小脑上动脉夹层动脉瘤进行弹簧圈栓塞(Baek和Kim，2014)。Sugiyama等(2019)报告了一名47岁女性，MRA扫描显示右侧椎动脉夹层动脉瘤；她接受了保守治疗。Sugiyama等(2019)和Momozaki等(2020)在两名患有可逆性脑血管收缩综合征导致SAH的患者中，在MRA或DSA图像上检测到脑外周动脉的多灶性狭窄改变和严重不规则壁。没有明显的动脉瘤形成，随访成像显示几乎所有动脉异常明显改善。在另外2例中(Kondlapudi等，2009；Adam等，2014)，未发现明显的出血源和机制。
DIADE
IADE已被用于描述至少一条扩张和/或扩大的脑动脉的可视化；其在普通人群中的发病率约为0.08-6.5%，卒中后高达12%(Pico等，2015；Zhang等，2020)。IADE与传统血管危险因素(包括高龄和男性性别)的关联已有记录；吸烟、高BMI、高血压、血脂异常和糖尿病未被关联(Brutto等，2021)。IADE可能导致缺血性卒中、颅内出血、颅神经或周围神经结构的压迫，以及死亡(Pico等，2015；Brutto等，2021)。
最近的研究表明DIADE是一种具有不良自然史的特定血管表型；DIADE患者的动脉瘤相关死亡率高于孤立性椎基底动脉延长扩张症患者(Brinjikji等，2017；Chen等，2019)。在缺乏既定治疗的情况下，IADE的管理必须依赖于对出血性或缺血性卒中患者的最佳护理实践，应包括抗血小板治疗、严格的血压控制以及给予他汀类药物来控制血管危险因素(Pico等，2015；Chen等，2019)。在DIADE患者中，动脉瘤生长和脑梗死率往往高于IADE患者，并且在随访期间更可能发生SAH。多变量分析，调整患者年龄和吸烟史，显示DIADE的诊断与动脉瘤破裂和新发缺血性卒中的较高几率独立相关(Brinjikji等，2017)。
ET可通过激活白细胞和释放在血栓前状态发病机制中起作用的弹性蛋白酶和碱性磷酸酶来诱导内皮损伤(Brihaye等，1971)。其他人(Sugiyama等，2019)报告称，ET患者的JAK2 V617F突变与内皮损伤相关。因此，对ET和多血管病变患者进行定期影像学随访以评估病变进展是必要的。在本病例中，即使在腰大池-腹腔分流术后，脑梗死仍复发，我们认为患者目前可能有血栓形成倾向。我们已经进行了弹簧圈栓塞并确定动脉瘤再破裂的风险较低，出院时继续使用低剂量双重抗血小板治疗。因此，在ET并发DIADE的病例中，重要的是要根据每个病例进行个体化考虑。
结论
这是首例报告的日本女性ET患者因DIAED相关的夹层动脉瘤破裂而发展为缺血性梗死和SAH的病例。虽然我们无法确认ET和DIADE之间的因果关系，但我们怀疑DIADE是我们患者的一个加重病理生理因素，与ET无直接关系。
ET和DIADE都可能引发包括SAH在内的缺血性和出血性血管事件，而抗血栓治疗可能加重DIADE。需要对DIADE患者进行随机对照试验，以建立有效和安全的治疗方法；必须严格控制他们的血压。无论如何，我们建议进行系列影像学研究，以监测动脉多灶性狭窄改变和DIADE的扩展。
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