摘要
背景 《21世纪治愈法案》(2017年)扩大了FDA在药物审批中应用方法学标准的灵活性。为考察该法案实施前后的趋势变化，我们独立审查了2016年至2024年间所有获批的新药。
方法 我们构建了一个数据库，收录了2016年1月1日至2024年12月31日期间FDA批准的所有新药。与获批药物相关的每项研究(N=6,763)都按研究编号、赞助方以及结果报告时间相对于研究完成时间进行了分类。
结果 自2016年以来，支持审批的研究数量稳步下降。从2017年开始，每项审批的典型研究数量降至一项。行业赞助增加，而NIH支持的研究减少。结果公开发布的时间平均超过了法定的一年期限。
结论 《治愈法案》实施后，FDA审批越来越依赖于数量更少、主要由行业赞助的研究。尽管这可能加速新疗法的获取，但也引发了对安全性和有效性证据强度的担忧。
引言
美国食品药品监督管理局(FDA)在医疗器械和药品监管中发挥着关键作用，确保新药和医疗器械在进入市场前符合既定的安全性和有效性标准。支持药物审批的证据质量至关重要。它支撑着FDA做出保护公众健康的知情决策，确保新疗法在不引入过度风险的情况下提供治疗价值。维持药物审批过程中的高标准对于防止引入可能产生不良反应或疗效不足的疗法至关重要。
2016年颁布的《21世纪治愈法案》对FDA的监管框架进行了修改。该法案旨在通过促进创新和简化监管流程来加快医疗产品的开发和审批。尽管FDA此前已允许在单一关键性试验被认为充分且设计良好时基于该试验进行审批，但《21世纪治愈法案》强化并拓宽了该机构接受此类证据的灵活性。在实践中，该法案加剧了人们的担忧，即审批可能越来越多地依赖更少的关键性研究，特别是在加速审批和替代终点应用的背景下。这一转变引起了医学和科学界对支持药物审批的证据稳健性潜在影响的担忧。关于这些变化是否可能损害评估过程的彻底性，特别是在加速审批途径和替代终点被利用的情况下，一直存在争论。
药物审批过程中赞助和资金的影响对于理解可能影响临床试验完整性的潜在偏见和影响至关重要。行业资金的主导地位日益增强，引发了人们对研究结果客观性的担忧，因为赞助商可能对有利于加快药物审批的有利结果有既得利益。这种潜在的利益冲突可能导致在评估过程中优先考虑速度而非彻底性，特别是在《21世纪治愈法案》建立的框架下，该法案允许加速审批。此外，资金来源的多样化，包括行业、政府机构和学术机构之间的合作，引入了确保试验数据透明度和问责制的复杂性。
此外，评估试验结果的报告对于确保药物审批过程的透明度和问责制至关重要。2017年《食品药品管理局修正案》(FDAAA)对未能在研究完成后一年内报告试验结果的行为引入了处罚。尽管面临每日高达10,000美元、潜在上限为100万美元的罚款威胁，但自2017年实施以来，该政策影响有限。其中一个关键原因是FDA缺乏执行力度。到2021年，即该政策实施四年后，FDA仅发出了四份不合规通知，且未收取任何罚款。估计未收取的潜在罚款总额达190亿美元——这一数额超过了2025财年该机构国会拨款的五倍。这种缺乏执行力度的情况导致了持续的报告不足模式，可能损害药物审批过程的完整性。
如今，在《21世纪治愈法案》实施八年后，国会已开始考虑该倡议的下一代(Cures 2.0)。拟议的Cures 2.0法案旨在通过加速医疗创新、扩大远程医疗服务的获取范围以及现代化美国医疗保健系统，同时最大限度地减少其意外后果，从而建立在原始法案的成功基础上。该法案的关键条款包括增强临床试验的多样性，扩大真实世界证据(RWE)的使用以履行上市后承诺，以及改进患者体验数据的纳入。此外，该立法寻求增加医疗保险对新医疗技术的覆盖范围，并通过取消地理限制来扩大远程医疗服务的获取范围。
鉴于这些拟议的变更，了解近年来FDA试验审批和资金来源的趋势变得至关重要。本研究考察了2016年至2024年FDA批准中使用的临床试验数量的趋势，旨在确定在此期间证据标准是否发生了变化。这种背景对于评估Cures 2.0下的政策是否可能进一步改变标准——特别是随着真实世界证据和加速审批变得更加突出——以及相应地塑造旨在保护创新和患者安全的明智政策决策将是必要的。
方法
我们对2016年至2024年美国食品药品监督管理局(FDA)批准的所有新药申请(NDAs)进行了回顾性审查。每种获批药物的数据均来自FDA公开可获取的记录，包括FDA报告中的试验数量。为收集与这些审批相关的研究的详细信息，我们使用了美国国家医学图书馆的ClinicalTrials.gov数据库。对于每种获批药物，我们提取了相关研究的时间和特征数据，包括每项研究首次发布日期、开始日期、主要完成日期和结果报告日期，如果适用。其他变量包括研究设计和赞助方。赞助方类别按层次编码：如果存在行业支持，即使与其他来源结合，试验也被归类为"行业"。联合行业-政府或NIH-其他赞助被单独记录，以避免误分类。所有编码人员每年收集一部分获批药物的变量，以确保标准化。我们系统地将ClinicalTrials.gov中的所有标准化字段下载到一个综合数据集中进行进一步分析。
完成的研究
对于每种药物审批，我们识别并编码了注册的研究总数、FDA审批过程中直接使用的——如FDA审批包中所标识的——或审批理由中引用的密切相关研究的数量，以及已完成研究的数量。如果主要完成日期在药物批准日期之前，则将研究归类为已完成。我们分别对具有随机对照设计的研究重复了上述计算。
分析
计算了每项审批的研究数量等变量的描述性统计，包括平均值和标准差。所有分析均使用R 4.2.0版进行。采用皮尔逊卡方检验评估按年份划分的用于审批的研究数量分布（分为一项、两项或三项及以上研究）的变化，统计显著性设定为p<0.05。此外，我们使用方差分析(ANOVA)评估了随时间推移每项审批的平均研究数量的线性趋势。使用交叉表和条形图来检查观察期间研究资金来源的变化。主要完成日期（从最后一名入组参与者收集主要结局指标的最后一个数据点的日期）与结果发布日期之间的差异用于识别报告延迟。结果发布日期或主要完成日期缺失数据的研究被排除在分析之外。
结果
审批中的试验数量
2016年至2024年间，每项审批使用的平均研究数量呈线性下降。2016年，平均研究数量为3.41，2017年降至3.11。到2022年，这一数字继续下降至1.50。然而，2023年，平均研究数量增加至每项审批2.49项。这归因于一个异常值（Brenzavvy；一种SGLT2抑制剂），该药物基于九项试验获得批准。如果不包括此异常值，2023年审批使用的平均研究数量为1.85。2024年，每项审批的平均研究数量为1.39，审批中试验数量的线性下降趋势持续。方差分析计划对比的线性趋势高度显著（F 1/6753=417.98，p<.0001）。
除了审批中的平均研究数量外，我们还考察了由三项或更多试验支持的审批趋势。值得注意的是，2016年，大多数药物（59.1%）基于三项或更多试验获得批准。然而，到2021年，这一比例显著下降，只有11.8%的药物基于三项或更多试验获得批准。相反，2021年大多数审批（76.5%）基于单一试验。到2024年，69.4%的产品基于单一试验获得批准，而只有5.6%基于三项或更多试验获得批准。这些发现的皮尔逊卡方检验表明，用于药物审批的研究数量分布在研究年份中发生了显著变化（X2 = 48.19；p < 0.001），基于三项或更多研究批准的数量呈显著线性下降（X2 = 26.20，df =8，p<.0001）。方差分析对比的线性趋势检验高度显著（F 1/6006 = 129.96，p<.001）。
研究的资金来源
在观察的年份中，行业资金持续主导研究赞助，其占总资金的比例总体呈上升趋势。2016年，行业资助的试验占44.6%，而非行业来源占55.4%。随着时间推移，行业的份额稳步增加，2018年达到55.2%，2019年攀升至66.4%，2024年达到80.4%。在此期间，NIH和其他政府来源的作用相对较小，在大多数年份中贡献不到总研究资金的3%。回归分析显示年份间存在显著的线性趋势（行业资助百分比=0.037×年份–73.74；R2=.45，p<.01）。
研究结果报告的时间
除了考察证据标准外，鉴于其对透明度的重要性，我们还将结果报告的及时性作为次要结果进行了评估。从2016年到2023年，研究的主要完成日期与结果公开发布之间的时间表现出相当大的变异性。临床试验显示出类似的趋势，结果发布所需的平均天数从2016年的840.7天增加到2020年的1,226天。随后出现减少和再次增加。因此，尽管结果发布所需时间存在延长和减少的时期，但在观察年份中，对于有可用结果的研究，平均时间始终超过一年。与所有试验相比，临床试验的结果发布平均时间一直更长，突显了这些研究类型之间报告时间线的差异。
讨论
自2017年《21世纪治愈法案》实施以来，FDA新药审批数量增加，而用于证明每项新审批的试验数量系统性下降。我们观察到2017年至2024年间FDA药物审批所用试验数量的减少，这对监管过程和药物开发策略提出了重要考虑。FDA现在似乎专注于更少的临床试验来评估每种药物的有效性和安全性。此外，我们的数据显示临床试验结果报告存在持续延迟，平均时间超过一年。这些长期的报告延迟可能会阻碍对药物安全性和有效性的及时评估，可能影响监管决策过程并降低审批途径的透明度。试验数量减少和结果报告时间延长的结合，突显了加强监管监督的必要性，以确保支持药物审批的证据基础保持稳健可靠。
尽管我们无法确保这种关系是因果关系，但审批趋势与联邦政策变化相吻合。《21世纪治愈法案》的实施，允许在药物审批中更大的灵活性，促进了基于单一关键性试验数据而非多项设计良好的研究的审批。虽然这一行政变更允许更早获取新药物，但它可能导致基于不太全面证据的审批。更快速的传播也引发了对消费者可获得药物的长期安全性和有效性的担忧。
值得注意的是，在研究的所有年份中，大多数关键证据继续来自3期试验。虽然每项审批的3期试验绝对数量与试验总数的下降平行下降，但我们没有观察到对早期阶段（1期或2期）研究依赖的补偿性增加作为审批的主要依据。这表明该趋势反映了每项审批进行或提交的后期阶段试验数量减少，而不是用早期阶段证据系统性地替代确认性研究。
在对FDA审批中使用的试验数量减少的担忧基础上，我们考察了同期临床试验的资金格局。2022年对FDA审批的审查显示，65%的药物被批准基于单一研究，与往年相比大幅增加。我们的2016年至2023年FDA药物审批资金方类型分析显示了一个明确且一致的趋势：与药物审批相关的研究中行业资金的日益主导地位。行业赞助商在所有年份中占据了资金的大多数，而其他来源（包括美国国立卫生研究院(NIH)和政府网络）的资金保持最低水平，甚至随时间下降。例如，NIH资助的试验比例从2016年的2.97%下降到2023年的0.41%（而NIH的总体预算在此期间保持稳定或增加）。我们的观察确认了类似趋势。
对行业资金依赖的增加引发了对潜在利益冲突以及赞助商对临床试验设计、实施和报告影响的担忧。研究表明，行业赞助的试验更可能产生对赞助商产品有利的结果，这可能影响审批过程并可能损害获批药物的安全性和有效性。当行业赞助商控制药物疗效和安全性的叙述时，选择性报告和发表偏倚的可能性增加，因为他们可能优先传播有利结果，同时最小化或保留不太有利的数据。
这一趋势对公共政策的影响，特别是考虑到拟议的Cures 2.0倡议，意义重大。随着行业资金变得越来越占主导地位，虽然期刊和ClinicalTrials.gov确实要求披露赞助商和作者的利益冲突，但药物审批过程可能需要更大的透明度和问责制。FDA可能需要重新审视其审批标准，以确保对行业赞助试验的日益依赖不会损害获批药物的安全性和有效性。这可能涉及加强行业赞助研究的独立复制要求，或在审批过程中强制包含来自非行业来源（如NIH）资助的试验数据。维护公众对FDA监管过程的信任至关重要，而这只能通过确保药物审批基于对所有可用证据的全面和无偏见的评估来实现。
我们的分析还引发了对临床试验结果报告完成和时间的担忧，对结果报告时间的评估显示，研究的主要完成日期与结果在ClinicalTrials.gov上公开发布之间的平均持续时间在整个研究期间始终超过一年。值得注意的是，在2020年和2021年COVID-19大流行期间存在显著波动。2020年，所有试验的结果发布平均天数达到1,068.8天，临床试验则达到1,226天，反映了重大延迟。这些延迟可能归因于FDA和研究机构在大流行期间面临的前所未有的压力和资源重新分配，以及通过紧急使用授权(EUAs)对关键疗法的加速审批过程。因此，FDA监控和执行非COVID相关试验标准结果报告截止日期的能力可能受到限制。对大流行相关审批的优先考虑可能会无意中导致对其他正在进行的研究的监督和结果及时报告的延迟。此外，虽然这种灵活性对于应对紧迫的公共卫生需求至关重要，但它也可能意味着某些行政程序，包括结果报告，被降低优先级。
尽管2022年结果发布平均天数有明显减少——可能反映了回归到更典型的审批流程——但这一趋势突显了实现及时透明度的持续挑战。为此，最近的2022年《食品药品综合改革法案》(FDORA)进一步强调了对加速审批的改革，包括要求在审批时进行确认性研究。这些变化可能有助于解决我们在分析中确定的一些担忧。
我们发现试验完成与ClinicalTrials.gov上结果公开发布之间的长时间延迟与其他已发表文献中的报告一致。此外，关于不良事件的报告完整性在ClinicalTrials.gov中通常比相应期刊文章更全面，这突显了及时和彻底的数据传播的重要性。试验完成和报告时间的变异性也引发了对支持FDA审批的证据稳健性的担忧，特别是对于通过加速途径获批的药物。延迟或不完整的报告可能会阻碍对试验结果的独立验证，这对于确保获批药物满足必要的安全性和有效性标准至关重要。因此，可以通过增加对不合规的处罚、强制审批后收集真实世界数据以及改进试验结果披露的透明度来加强政策。鉴于FDA和HHS领导层的不断变化，联邦优先事项有可能影响如何灵活解释现有途径，以及如何严格执行审批后承诺。
局限性
我们的研究结果应在几个局限性的背景下进行解读。首先，FDA仅报告获批药物的信息，对经过评估但未获批的产品提供的公开信息有限。同样，大量新分子实体基于阴性或负面试验结果而被放弃。在这些情况下，监管系统可能通过阻止对疗效低或安全问题高的药物进行持续评估而按预期发挥作用。其次，我们的分析依赖于ClinicalTrials.gov中的信息质量。尽管该数据库由美国国家医学图书馆的专家监督，但条目未经同行评审。该信息数据库可能未经过与NIH资助和期刊出版物评估相同的严格审查。第三，我们在相对较短的时间内收集了所有数据，导致与2016年至2024年获批药物相关的研究随访时间长度不同。具体而言，2016年获批的药物有长达七年的时间用于相关研究的注册和报告，而2024年获批药物的数据是在2024年底或2025年初收集的。这种差异可能导致最近获批药物的研究注册和报告不完整，可能低估了试验数量并影响对试验使用随时间变化的分析。第四，异常值的存在，如2023年基于九项试验获批的Brenzavvy（一种SGLT2抑制剂），可能会扭曲每项审批使用的平均试验数量，尽管我们进行了敏感性分析以评估其影响。第五，"完成"的概念在不同试验中差异很大，基于实验室的替代终点通常需要比测量长期临床结局的试验更短的随访。这种异质性可能有助于观察到的试验持续时间和报告的变异。这些局限性突显了谨慎解读我们发现的必要性，并指出了未来研究的领域，以增强FDA药物审批数据的稳健性和全面性。
结论
对2016年至2024年间FDA所有新药审批的独立审查发现了FDA药物审批过程中的重大转变，特别是在审批中使用的试验数量减少和对行业资助研究的依赖增加方面。此外，试验结果报告的一致延迟突显了需要改进机制以确保临床数据的及时传播。这些趋势表明需要进行政策调整，包括加强对试验报告要求的执行、提高透明度以及增加非行业资金来源的参与，以减轻潜在偏见。展望未来，加强上市后监测、强制及时和全面的试验结果报告以及支持独立临床研究的政策对于维护药物审批过程的完整性至关重要。
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