微生物群-肠-脑轴与脑健康：识别微生物组研究界的需求
宏基因组学、代谢组学和全基因组测序技术正在揭示微生物群-肠-脑轴在改善脑健康方面的精妙复杂性和巨大潜力。随着硬件和软件的进步，研究人员正在开发先进的分析技术以处理微生物组研究产生的海量数据。人体肠道内庞大的微生物群（微生物群）及其遗传物质（微生物组）将饮食原料转化为多种化合物——包括脂肪酸、神经递质物质和激素，这些物质离开胃肠道作用于大脑等远端靶点。
大量研究持续揭示饮食、肠道、肠道微生物群及其对人类健康影响之间的复杂相互作用。随着研究者深入探索这一领域，微生物组研究领域的下一步发展方向逐渐明晰。
一线研究人员正在识别当前研究模型、技术工具中的挑战和瓶颈。关于该领域发展所需条件的构想正在形成。2022年发表于《细胞与分子生命科学》期刊的综述详细总结了微生物群-肠-脑轴研究现状，识别出关键问题和需求，并列举了制定可靠验证的脑健康干预策略所需条件。
微生物群-肠-脑轴
人体肠道是胃肠道（GI）中分解吸收食物的主要区域，通过酶解作用将食物分解为可穿过特殊膜结构进入体内的小分子。部分未被吸收的分子进入大肠，为包含150多种细菌和2000万个微生物基因的肠道微生物群提供养分。微生物群在代谢这些养分时会产生激素、神经递质物质和短链脂肪酸（SCFA）等副产物。这些物质可能与肠神经系统（ENS）相互作用，通过迷走神经形成反馈环路传递至大脑，构成经验证的双向通信通路——微生物群-肠-脑（MGB）轴。
MGB通信途径
几乎人体所有系统都会以某种方式受到MGB轴影响。这种通信通过多种机制实现，包括躯体感觉和化学信号传递，成为当前研究热点。微生物群产生、加工或影响的代谢物、激素和神经递质物质对健康具有广泛影响，尤其涉及心理健康。以下是MGB轴与其他系统通信并影响脑健康的主要途径：
1）迷走神经通路
迷走神经构成肠道与大脑之间的物理连接。有趣的是，大多数通信信号是从肠道向大脑传递而非反向。这种机制解释了"肠内直觉"的生理基础，即来自下消化道的物理感觉引发的心理直觉。
2）免疫通路
炎症是微生物群与免疫系统的重要连接点。神经精神疾病、代谢性疾病和神经退行性疾病的系统性低度炎症往往与微生物群生态失衡（dysbiosis）相关。
3）神经递质/代谢物相关通路（对脑健康的直接影响）
神经细胞传递的化学信使称为神经递质。微生物群可产生能够穿越血脑屏障（BBB）的γ-氨基丁酸（GABA）、色氨酸、血清素和多巴胺等神经递质，影响情绪、认知、记忆等脑功能：
- GABA：具有抑制性作用的神经递质，缺乏时与压力、焦虑、恐惧等负面情绪相关，其不足也与抑郁症、自闭症和精神分裂症等精神疾病相关。研究已观察到乳酸杆菌和双歧杆菌能直接产生GABA，而这些菌群受饮食和生态失衡影响显著
- 血清素：由脑内色氨酸生成，影响食欲、情绪、认知和睡眠。微生物群通过酶促反应调控血清素的降解转化，某些微生物还能影响色氨酸吸收从而调节血清素合成。值得注意的是，抗抑郁药SSRIs正是通过延长血清素在脑突触中的停留时间发挥作用
- 多巴胺：参与大脑"奖赏系统"的神经递质，与进食、性行为等愉悦体验强化相关。多巴胺缺乏与成瘾行为及精神分裂症相关。与血清素类似，健康微生物群包含可生成或代谢多巴胺的菌种
- 短链脂肪酸（SCFA）：乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐是膳食纤维经肠道菌群发酵产生的代谢物。这些物质可穿过血脑屏障，影响食欲、应激反应、情绪、代谢和记忆。研究表明适当水平的SCFA有助于维持血脑屏障完整性，预防因屏障渗漏加剧的阿尔茨海默病等疾病
4）神经内分泌通路
微生物群可激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴——主要的神经内分泌反馈环路。HPA轴激活可改变情绪和行为，并对免疫系统产生影响。
5）微生物组饮食影响通路
婴儿肠道微生物组在出生时由母亲定植，并受其饮食影响。这些微生物与中枢神经系统共同进化形成独特微生物组。在整个生命周期中，饮食营养持续影响微生物组并形成饮食选择反馈环。这种广泛的肠脑通信使MGB轴成为脑健康研究的重要领域。
MGB轴对脑健康的重要性
通过调节微生物组（如营养干预等策略）改善脑功能的研究具有重要价值。随着人口老龄化，认知障碍患病率持续上升。每年精神疾病给社会造成数千亿美元损失。
科学在识别特定营养补充策略预防、逆转健康问题方面大有可为。通过Omega-3、多酚、膳食纤维及益生菌/益生元等营养素干预，有望"微调"微生物组增强健康。尽管前景光明，但研究仍面临诸多障碍。这些障碍影响数据质量和应用价值，可能限制临床实践的指导意义。
标准化模型与方法
现有MGB轴研究成果需系统分析以指导后续研究。现在明显需要跨学科方法应对该领域的复杂性。跨学科方法推进微生物组调控改善脑健康，需依赖标准化研究模型和方法。
当前已建立部分标准应成为未来研究基础：参与者随机分组、对照组设计、双盲研究等。基本研究规范如《赫尔辛基宣言》和GCP指南为研究提供基础。但需要突破基础规范。
微生物组研究推动对微生物组解剖、生理和遗传的深度理解，并促使研究模型、工具和方法的创新。英国Quadram研究所开发了微生物组研究"最佳实践"协议（CC协议）；美国Broad研究所应用先进基因组学参与人类微生物组计划（HMP），创建了微生物组研究工具库；NIH跨院微生物组工作组（TMWG）协调NIH相关研究；美国微生物学会任务组也在制定共识指南。
这种多方机构的涌现预示积极前景。标准化研究模型、工具和方法的需求催生了国际会议、联盟等合作机制。随着领域发展，这些组织将通过深度文档和标准化工具推动新研究者进入和现有研究者拓展。
数据"苹果与苹果"比较
微生物组研究迫切需要数据标准化比较能力。数据收集的上下文信息（如参与者诊断、治疗等表型数据）对深入分析至关重要。本文详细讨论了深度数据收集的困难，并强调研究设计标准化对可重复性的重要性。
Chakrabarti等学者主张建立新研究框架，明确微生物群-肠-脑轴重点研究领域、生物样本收集类型和测量标志物，指出人类微生物组计划在采样分析标准化方面的努力。研究者呼吁制定生物样本收集、储存、运输的标准操作程序（SOP），以及数据分析、测序和过滤标准。建议整合研究成果实现跨研究比较，如建立可比研究队列。
值得欣喜的是，新型客观饮食识别生物标志物工具正在出现。这对解决微生物组研究的核心难题——饮食自报误差（依赖参与者诚实度和记忆力）具有重要意义。另一难题是食物种类繁多带来的巨大变量集，可通过规定饮食方案或选择同住参与者（饮食相似）解决。
Chakrabarti等虽提及小分子药物治疗，但未强调其在微生物组研究中的工具价值。研究人员聚焦肠道微生物群、代谢物和信号分子的发现鉴定，将推动领域发展。当前已依赖适当标记的小分子（代谢物、抑制剂等）缩短研究准备时间，共享微生物组组织样本库和新型组织样本处理技术也亟需发展。小分子和组织样本的广泛可及性和合理成本对研究至关重要，同一实体提供的标准化产品有助于减少变量干扰。
聚焦核心目标
合理应用微生物组研究带来的社会效益无可估量。相较于其他领域，微生物组研究的肠脑反馈网络蕴含巨大潜力。支持该领域的基础设施投入必将产生丰厚回报，不仅体现在营养产品商业化，更在于全民健康水平提升。
参考文献
- Chakrabarti A等，《微生物群-肠-脑轴：通向更好脑健康的途径》，细胞与分子生命科学，2022
- Yen S, Johnson JS，《宏基因组学：理解肠道微生物组的路径》，哺乳动物基因组学，2021
- NIH数据，精神疾病社会经济损失统计
- Quadram研究所微生物组研究最佳实践
- Broad研究所人类微生物组研究
- NIH跨院微生物组工作组
- 美国微生物学会研究指南
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