在开发针对COVID-19和其他疾病的新型抗病毒药物的过程中，由佛罗里达大学韦尔特海姆斯克里普斯研究所（The Wertheim UF Scripps Institute）科学家领导的合作团队发现了一种可能对抗导致COVID-19病毒的新型药物。
在此过程中，该团队设计了一个强大的新平台，用于寻找对抗多种传染病的药物。
科学家们在2025年10月6日周一在线发表于《美国化学学会杂志》的文章中表示，他们首先在病毒遗传物质的稳定结构中寻找"可药物化口袋"。这些口袋就像钥匙孔，提供了通过精确药物进行干预的有希望的空间。然后，该团队使用系统化学、计算和机器人药物发现方法来寻找和完善能够像钥匙一样发挥作用的化合物。
他们在实验室测试中发现，经过精炼和优化的化合物（称为Compound 6）导致SARS-CoV-2病毒蛋白错误折叠、功能障碍，并最终被细胞破坏和清除。值得注意的是，佛罗里达大学赫伯特·韦尔特海姆斯克里普斯生物医学创新与技术研究所化学系教授兼系主任Matthew D. Disney博士表示，他们的工作也可能使其他病毒性疾病受益。
Disney说："我们开发的方法可以应用于社会负担沉重且治疗选择有限的多种基于RNA的病毒，包括流感、诺如病毒、MERS、马尔堡病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒等。我们已经开始研究其中的几种。"
Disney的合作者包括加州拉霍亚（LaJolla）斯卡格斯-卡利布研究所（Skaggs-Calibr Institute for Innovative Medicines）药物化学高级副总裁Arnab Chatterjee博士，以及曾领导斯克里普斯研究所抗病毒药物与大流行准备中心的Sumit Chanda博士，该中心是美国国立卫生研究院重建国家抗病毒药物库计划的一部分。
"这个平台代表了药物发现思维方式的转变。它不仅为我们设计冠状病毒抗病毒药物提供了路线图，还使我们能够迅速将这一策略扩展到传染病和其他领域的其他高优先级RNA靶点。"
Arnab Chatterjee博士，斯卡格斯-卡利布创新药物研究所药物化学高级副总裁
该研究的共同第一作者是佛罗里达大学韦尔特海姆斯克里普斯研究所的Sandra Kovachka博士和Amirhossein Taghavi博士，以及Disney实验室的研究生Jielei Wang。
SARS-CoV-2病毒非常微小，1000个病毒首尾相连才等于一根典型人类头发的宽度。然而，其线状基因组包含了欺骗感染细胞制造27种蛋白质的指令。
其中之一是一种称为移码元件（frameshift element）的机制，它能有效利用紧张的病毒空间。移码器看起来像一个杠杆，功能类似于发动机的离合器或10速自行车的变速器。它使细胞的蛋白质构建机器在读取病毒基因组时暂停，然后迫使机器改变蛋白质构建的起始点，从而指示细胞组装一种全新的蛋白质用于病毒复制。
Disney认为，这种在SARS-CoV-2多种变异体中保守的移码元件，将成为RNA靶向药物的理想目标。
直到最近，科学家们一直认为RNA结构是特别具有挑战性的药物靶点。Disney的团队长期以来一直专注于寻找易于药物化的RNA结构，以及实现这一目标的技术和化合物库，这使他们能够快速取得进展。
在这篇新论文中，Disney的团队使用计算和实验方法来寻找合适的化学探针，使团队能够绘制移码元件的结合口袋和突变。这些方法包括Disney发明的一种称为Chem-CLIP（化学交联和下拉分离）的方法，有助于绘制药物结合口袋。
进一步的分析和实验表明，一种已知化合物mirafloxacin干扰了移码元件的组装，但效果并不理想。机器人高通量化合物发现揭示了八种相关的化学支架，可以类似地结合到绘制的结构上。通过在SARS-CoV-2感染的活细胞上进行的实验，确认了它们的抗病毒活性。他们发现Compound 6具有最佳效果。接下来，该团队正在开发策略以提高Compound 6的效力和有效性。
Disney表示，这次合作最令人欣慰的是，团队展示了如何系统地融合专业知识和技术，产生一种强大的新方法来攻击以RNA为遗传基础的病毒性疾病。
Disney说："这种策略提供了一种有针对性且无偏见的方法，可以合理设计RNA靶向抗病毒小分子药物。通过将深入的结构生物学专业知识与药物发现能力联系起来，我们正在加速从基础RNA生物学到潜在药物的路径。"Disney还负责研究所的卓越中心"RNA：从生物学到药物发现"。
负责进行基于细胞测试的Chanda表示，这项工作也展示了美国国立卫生研究院大流行关注病原体抗病毒药物发现中心计划（简称AViDD）在短短三年内完成的快速、高影响力工作。
Chanda说："这项工作恰好说明了AViDD的设计目的——推动创新策略，扩大抗病毒武器库。通过展示RNA可以被药物样分子系统地靶向，该团队为针对多种病毒（不仅仅是SARS-CoV-2）的药物打开了大门。"
来源：UF Health
参考文献：
Kovachka, S., et al. (2025). 共价探针揭示结构化RNA中的小分子结合口袋并促进生物活性化合物设计. 《美国化学学会杂志》.
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