摘要
背景
心房颤动(AF)是中风、心血管发病率和死亡率的主要原因。心房心肌病以渐进性的代谢、电生理和结构变化为特征，构成了驱动AF的心律失常基质。定义心房心肌病过程的关键驱动因素对于能够减轻AF进展的靶向治疗至关重要。本文探讨了ERBB4表达减少如何促进左心房心肌病的发展。
方法
我们分析了克利夫兰诊所生物样本库，比较了按AF诊断分组患者的左心房ERBB4水平。为研究ERBB4水平降低对心房组织基质的影响，我们使用肌球蛋白轻链2a(Mlc2a)-Cre创建了心脏特异性Erbb4缺陷小鼠模型。进行了全面的生理学评估。在Erbb4半合子小鼠模型中对左心房进行转录组分析，并与人类心房数据集进行比较。对关键失调通路进行了分子验证。
结果
我们发现，AF患者的左心房ERBB4水平降低。成年心肌细胞特异性Erbb4杂合(Erbb4^fl/+^;Mlc2a-Cre)小鼠在没有心室功能障碍的情况下表现出P波持续时间延长。Erbb4半合子小鼠左心房转录组分析显示，与纤维化、细胞凋亡和凝血相关的通路上调，而与脂肪酸代谢和线粒体功能相关的通路下调，这与压力超负荷小鼠模型中观察到的变化相似。跨物种转录组比较显示，成人人类心房和Erbb4半合子小鼠中的ERBB4相关基因表达和功能通路存在显著重叠。转录组数据的验证表明，突变左心房组织中的蛋白质和功能检测显示纤维化、细胞凋亡和氧化应激增加。
结论
AF患者的左心房ERBB4水平降低。Erbb4缺陷小鼠模型和人类心房转录组分析突显了ERBB4在支持正常心房代谢同时保护免受炎症、细胞凋亡和纤维化方面的作用。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
资金声明
本工作得到了美国国立卫生研究院(NIH)R01HL132073和R01HL165130、Leducq基金会跨大西洋卓越网络奖以及Ronald Altman家族对Park博士的慷慨支持；美国心脏协会20POST35080180和NIH/国家心肺血液研究所T32HL098129对Yamaguchi博士的支持；癌症中心支持赠款P30CA016087(部分)对NYU Langone的实验病理学研究实验室、显微镜实验室和基因组技术中心的支持；NIH/国家研究中心资源S10 RR023704-01A1对显微镜实验室资源的支持。Novo Nordisk基金会NNF20OC0059767对Lundby博士的资助。Barnard、Chung和Van Wagoner博士得到了美国心脏协会心房颤动战略重点研究网络赠款18SFRN34110067和NIH/NHLBI赠款1 P01-HL158502的支持。GTEx数据库得到了NIH主任办公室共同基金以及NCI、NHGRI、NHLBI、NIDA、NIMH和NINDS的支持。
作者声明
我确认已遵循所有相关伦理准则，并获得了必要的IRB和/或伦理委员会批准。是的。提供批准或豁免本报告中所述研究的IRB/监督机构的详细信息如下：本报告中的人类研究方案已获得克利夫兰诊所机构审查委员会(2018-1501)的批准，所有患者均提供了废弃心房组织研究使用的知情同意。我确认已获得所有必要的患者/参与者同意，并已归档适当的机构表格，且包含的任何患者/参与者/样本标识符对研究组以外的任何人(如医院工作人员、患者或参与者本人)均未知，因此无法用于识别个人。是的。我确认稿件中报告的任何此类研究均已注册，并提供了试验注册ID(注：如果发布的是回顾性注册的前瞻性研究，请在试验ID字段中提供说明，解释为何该研究未提前注册)。是的。我已遵循所有适当的研究报告指南，例如任何相关的EQUATOR Network研究报告清单和其他相关材料(如适用)。是的。
数据可用性
稿件中引用的所有数据均可在文章内、其补充材料中或从公开可访问的存储库中获得。
术语表（非标准缩写和首字母缩略词）
AF：心房颤动
AngII：血管紧张素II
ATP：三磷酸腺苷
Cre：Cre重组酶
DEGs：差异表达基因
ECG：心电图
ECM：细胞外基质
ERK：细胞外信号调节激酶
ETC：电子传递链
FAK：粘着斑激酶
GO：基因本体论
GTEx：基因型-组织表达项目
GWAS：全基因组关联研究
LA：左心房
LV：左心室
MAPK：丝裂原活化蛋白激酶
MLC2a：肌球蛋白调节轻链2心房亚型
MLC2v：肌球蛋白调节轻链2心室亚型
PI3K：磷脂酰肌醇3激酶
RNA-seq：RNA测序
ROS：活性氧
RT-qPCR：逆转录-定量聚合酶链反应
RV：右心室
SRC：c-Src原癌基因
TAC：横主动脉缩窄
【全文结束】
