（美国有线电视新闻网）——研究人员近期开展了一项实验：召集患有相同类型肺癌的患者，采用相同的免疫系统激活疗法。唯一区别在于，半数患者在下午3点前接受药物治疗，另一半则在之后给药。
研究发现令人意外：上午接受首阶段治疗的患者，癌症生长和扩散前的平均时间延长约5个月（医学界称为无进展生存期），且生存期比晚期治疗组延长近1年。在持续两年多的研究结束时，早期治疗组患者的存活率也显著更高。
科学家长期研究人体生物钟（昼夜节律），它调控着激素分泌、饥饿感、体温、血糖和血压等生理功能。主钟之下，细胞和组织中还存在数十乃至数百个次级生物钟。近期研究发现，免疫系统对时间变化极其敏感。证据表明疫苗保护效力、心脏手术不良事件发生率均受时间影响，例如下午进行的心脏瓣膜置换术风险更低。
这项由中国研究者主导的新研究，首次验证了既往观察性研究的结论。此前针对黑色素瘤和肾癌患者的回溯性研究发现，晨间接受免疫治疗的患者获益显著更大。尽管许多专家对此发现表示振奋，但仍持谨慎态度。
“结果极具说服力，”未参与研究的美国埃默里大学温希普癌症研究所肿瘤学家扎克·布赫瓦尔德博士表示，“若这是新药成果，必将被视为革命性突破。”但专家质疑：免疫疗法静脉注射后数周仍持续作用，为何给药时间影响如此显著？研究作者承认这是合理疑问，目前尚无法解答。
“这可能是肿瘤免疫学领域最具争议的发现，”波士顿达纳-法伯癌症研究所乳腺肿瘤专家保罗·塔兰蒂诺博士在社交平台发文称，“效果之大令人难以置信，但随机对照试验结果不容置疑。我们需要协调多方力量深入探究。”
日内瓦大学免疫系统昼夜节律研究者克里斯托夫·谢尔曼博士（本研究合著者）表示：“患者数据如此显著确实令人震撼，我认同质疑者的观点——需在其他人群及大洲进行重复验证。”至少一项验证性研究已在进行中，布赫瓦尔德团队正联合埃默里大学与马萨诸塞总医院招募100名黑色素瘤患者开展类似试验。
癌症治疗时间验证研究
本周发表于《自然医学》的研究纳入210名非小细胞肺癌患者，随机分为两组接受首阶段免疫治疗：一组在下午3点前给药，另一组在此时间后。选择该时间点是因既往研究表明免疫系统在下午2-3点间活性降低。经过28个月随访，治疗时机对癌症进展和生存率的影响极为显著。
早期治疗组平均生存期比晚期组延长近1年。晨间给药使药物抑制癌症生长和扩散的时间几乎翻倍：早期组中位无进展生存期达11.3个月，晚期组仅5.7个月。研究结束时，105名早期治疗组患者中约45%存活，晚期组105人中仅15%存活。截至2026年1月底，75名受试者仍存活，作者表示未来将发布更多生存数据分析。
晨间治疗患者的血液检测显示，其体内能杀灭癌细胞的免疫细胞数量高于晚期治疗组。
治疗时机影响机制
在人体试验前，谢尔曼已在小鼠实验中精确解析免疫系统各部分的生物钟机制。虽然鼠与人存在差异，但这些前期研究揭示：T细胞（专门识别并清除癌症威胁的白细胞）在上午活性更强，且全天循环进出肿瘤组织。
然而癌症具有狡猾的防御机制，能通过特定蛋白使T细胞“休眠”，阻止其攻击肿瘤。“癌症中的T细胞会陷入‘耗竭’状态，”布赫瓦尔德解释道，“即失去正常功能，因癌细胞已进化出抑制免疫反应的方式。”本研究使用的PD-1抑制剂类免疫疗法，能阻断这种相互作用，使T细胞持续识别并对抗癌症。
“主流理论认为，上午肿瘤内T细胞数量更多，此时药物到达即可激发更多细胞启动抗癌反应，”谢尔曼补充道，目前正深入研究人类体内的生物学机制。他同时指出：首阶段免疫治疗的给药时机至关重要，但后续疗程的时间影响较小，原因尚不明确。
人体精密生物钟的启示
“免疫系统的每个层级都存在生物节律，”圣路易斯华盛顿大学研究重症患者昼夜节律的肺科专家杰弗里·哈斯佩尔博士指出。其团队发现，用于治疗白血病和淋巴瘤的CAR-T疗法若在上午给药，效果更佳且副作用更少。“肿瘤、药物与T细胞的首次接触，对长期疗效可能具有决定性影响。”未参与本研究的哈斯佩尔强调。
其他抗癌药物也可能受时间影响。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院时间生物学与睡眠研究所所长阿米塔·塞加尔博士（2021年研究作者）指出：“在筛选的126种抗癌药中，半数在特定时段效果更显著。”她认为本研究“令人振奋”。
哈斯佩尔理解学界对研究的谨慎态度：“调整诊疗流程十分复杂，除非确有必要，医生不愿彻底改变现有体系。若要重构整个治疗流程，是否值得大费周章？患者实际获益能否抵消调度特定时段的麻烦？”他认为，癌症免疫治疗的晨间给药效果显著，已达到调整流程的阈值。
【全文结束】
