构建辅酶Q10（CoQ10）的分子对线粒体功能至关重要，这些分子治愈了患有超罕见且致命的神经发育障碍的小鼠和一名患者。
尽管线粒体可能是细胞的动力源，但辅酶Q10（CoQ10）则是保持线粒体运行的工程师。CoQ10嵌在线粒体膜中，通过电子传递链传输电子，帮助线粒体为细胞生成能量。它还充当抗氧化剂，控制可能损害细胞膜的活性氧物质。
纽约大学朗格尼健康中心的放射肿瘤学家Michael Pacold表示：“许多事情都需要CoQ10，如果不能生成CoQ10，那么线粒体就会失灵。”
那些参与合成CoQ10基因发生突变的人——称为原发性CoQ10缺乏症——通常从出生后不久到幼儿早期就会表现出疾病迹象。这些症状包括肾病、心肌病以及癫痫、肌肉僵硬和无力、脑病等神经症状。尽管这些线粒体疾病罕见且严重程度不一，但它们可能会致命。虽然CoQ10补充剂可以改善这些疾病的一些方面，但它们在治疗神经症状方面效果不佳，可能是因为CoQ10难以穿越血脑屏障进入大脑。
Pacold说：“一旦发现这些患者，问题就变成了‘与其给他们CoQ10，不如帮助这些细胞自己生成它’。”
今天，在《自然》杂志上发表的一项研究中，Pacold和他的团队表明，给患有进行性痉挛和脑白质异常的神经发育障碍（NEDSWMA）小鼠模型提供CoQ10前体分子，可以改善其神经症状。研究人员还治疗了一名患有相同病症的八岁男孩，前体分子阻止了他的疾病进展，并恢复了他跑步和玩耍的能力。这些发现使这些分子成为治疗原发性CoQ10缺乏症和其他因CoQ10水平低而导致疾病的潜在治疗手段。
伦敦大学学院线粒体疾病研究员Iain Hargreaves（未参与该研究）表示：“这是一篇有趣的论文。我认为它把治疗的想法重新带回了前沿。治疗线粒体疾病患者很困难，所以这是一个有趣的方向。”
四年前，Pacold和他的团队发现酶4-羟基苯丙酮酸双加氧酶样蛋白（HPDL）生成小分子4-羟基扁桃酸（4-HMA），然后导致4-羟基苯甲酸（4-HB）的产生，最终生成CoQ10。Pacold和他的团队想看看如果用这些CoQ10前体处理缺乏HPDL酶的小鼠（HPDL-/-小鼠）会发生什么。
没有HPDL的小鼠通常在出生后15天内死亡，但当该研究的共同第一作者之一Guangbin Shi从出生后3天到30天在它们的饮用水中添加4-HMA或4-HB时，这些小鼠活了18个月或更长时间。这是健康小鼠的典型寿命。
Pacold说：“他在第一只动物身上做了这个实验——开始治疗后的48小时——这只小鼠站起来了，说实话，我们不敢相信，他又重复了大概90次。他拯救了90只这样的动物。超过85%的小鼠活了一年或更久。这是我见过的最清楚的生存益处在任何小鼠研究中。”
为了查看4-HMA和4-HB是否进入大脑并在那里合成CoQ10，研究小组让HPDL-/-小鼠饮用含有碳-13同位素的4-HMA和4-HB。他们看到这些前体导致小鼠大脑中的CoQ9（一种比CoQ10在小鼠中更常见的CoQ10版本）和CoQ10水平增加；然而，CoQ9和CoQ10的水平低于具有一个或两个编码HPDL基因拷贝的小鼠。研究小组还发现，用4-HMA处理HPDL-/-小鼠有助于小脑成熟，恢复浦肯野细胞（对运动至关重要的神经元）的功能，并改善动物的运动功能。
Pacold说：“就在这个时候，我们被转诊了一名HPDL缺乏症的患者。”
这名男孩大约在八岁时开始在踢足球时稍微失去平衡。大约一个月后，他的母亲注意到他的脚踝出现了不自主的肌肉收缩，称为阵挛。她之前在另外两个孩子身上看到过同样的症状，这两个孩子在婴儿期就去世了，于是她带儿子去了急诊室。在对患者进行测序后，临床医生发现他的两个HPDL基因副本都有与其中一个兄弟相同的突变，这个兄弟曾接受过基因测试并被诊断为NEDSWMA。医生开始对他进行CoQ10治疗。
Pacold说：“他继续恶化。基本上，当他来到我们这里时，他走不了10到30米就会停下，会绊倒并摔倒，或者他会变得疲惫需要坐下。”“即使通过相对高剂量的辅酶Q，他的病情仍在恶化。”
由于患者迅速恶化，Pacold和他的同事建议用4-HB治疗他。除了是CoQ10的前体外，4-HB还是被称为对羟基苯甲酸酯类分子的代谢物，这类分子作为防腐剂已被广泛研究。由于其积极的毒理学和安全性数据，美国食品药品监督管理局（FDA）认为对羟基苯甲酸酯类化合物属于一般公认安全化合物。
FDA迅速批准了研究人员的治疗计划，纽约大学的机构审查委员会也予以批准。在获得父母和患者的知情同意后，团队每天用水给患者服用4-HB。在接受治疗250天后，他表现出肢体痉挛减少、手部运动略有改善、耐力和平衡增强以及跌倒次数减少。几个月后，他的医生停止了CoQ10的施用，仅继续用4-HB进行治疗。
Pacold说：“这名患者现在已经接受了这种治疗超过一年。他正在驾驶卡丁车。他正在慢跑。他正在跑步。他可以侧步接球。他正在骑自行车。我是说，他基本上从只能走10到20米恢复到了拥有良好的力量和耐力——再次重申，这不是完全的恢复，但有显著改善。”
Hargreaves对该研究印象深刻，但他希望看到“一些生化标记来伴随临床效益”，他说。“看看一些水平，比如4-羟基苯甲酸甚至对照水平，看看它是否被吸收并代谢成CoQ10。”为了测量大脑中的CoQ10水平，研究人员可以使用脑脊液（CSF）作为替代物，但取CSF样本是一个相当侵入性的程序。作为一种替代方案，Hargreaves说研究团队可以考虑在4-HB治疗前后测量血液中的CoQ10水平。
他还指出，4-HB并没有完全恢复患者的正常运动功能，但他说这可能是患者治疗时机的结果。
Hargreaves说：“任何涉及线粒体疾病或辅酶Q10缺乏症的情况，都必须尽早治疗，否则损害已经造成。这是一个机会窗口。这位患者已经患病一段时间了。也许有时候是不可逆的。你无法总是恢复到全部功能。”
Pacold对此表示同意，并补充道：“小鼠的数据和患者的数据并不表明这是一种完全的恢复。我们还有很多工作要做，以弄清楚如何改进这一点。”
目前，研究人员的下一步是看看这种疗法是否可以帮助患有这种超罕见疾病以及其他CoQ10缺乏症的患者。Pacold和他的团队计划开始一项临床试验，在这些人中测试4-HB，看看他们能否为患有这些罕见且通常严重的疾病的孩子们提供帮助。
孩子的家人之一在电子邮件中写道：“我们很感激我们抓住了这个机会。与研究人员的合作既令人谦卑又赋予力量。他们的透明度、耐心和同情心在应对如此未知的事物时产生了巨大的影响。选择尝试实验性治疗并不容易，但我们得到的支持给了我们信心。感觉像是一个信仰的飞跃——但却是带着安全网迈出的一步。”
对于Pacold来说，他惊讶地发现他的基础生物学家团队所做的发现能够帮助患者并改善他的生活。
Pacold说：“这是梦想成真——你发现了某些基本的东西，然后将其应用于患者。我非常感激我们有机会实现这个梦想。”
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