在临床前研究中，由于伦理压力和新法规的出现，行业正面临一个转折点：我们是否能够最终摆脱对非人灵长类动物（NHPs）的依赖？Ncardia制造技术副总监玛丽安娜·阿尔真齐奥博士讨论了正在重塑药物开发的创新技术以及下一步的发展。
长期以来，猕猴和食蟹猴等非人灵长类动物（NHPs）因其与人类在基因、解剖学和生理上的高度相似性，一直是临床前药物开发的重要基石。它们的独特适用性使其成为评估候选药物药代动力学、毒理学和安全性的重要工具，尤其是在进行人体临床试验之前。然而，日益增长的伦理争议、供应短缺、成本负担、科学创新以及如美国食品药品监督管理局（FDA）推出的新替代方法路线图等监管变化，使得继续依赖活体NHPs的做法受到质疑，并为下一代解决方案打开了大门，这些方案可能最终完全取代它们。
使用NHPs的持续挑战
尽管NHPs具有生物学相关性，但在研究中使用活体NHPs仍面临几个主要挑战：
- 伦理问题
由于其高级认知和社会行为，NHPs一直处于伦理争论的中心。动物权利组织、政策制定者和公众越来越强烈反对将它们用于研究，近年来诉讼和监管干预也在加剧。例如，美国农业部（USDA）因对灵长类研究设施监督不足而面临诉讼，联邦裁决也要求改善福利标准。
这种伦理关注对研究机构和赞助方产生了实际影响，包括需要更强大的论证协议、更高的合规措施，以及声誉受损或资金流失的风险。
- 成本上升和监管障碍
确保NHPs的福利带来了显著的财务和运营成本。机构必须投资于安全的住房、专业的兽医护理和处理人员的严格培训。使用NHPs的研究通常需要详细的论证、伦理委员会的批准以及定期检查。这些监管层虽然对动物福利至关重要，但使基于NHP的研究变得复杂、昂贵且耗时。
- 供应链中断
可用性是基于NHP研究的一个关键瓶颈。自2021年以来，国家灵长类研究中心（NPRCs）等机构报告称，他们无法满足高达三分之二的研究用猴需求。地缘政治因素、进口限制（特别是涉及中国）和繁殖挑战使NHPs成为一种稀缺且不稳定的资源。这种短缺扰乱了研究时间表，并限制了跨研究复制结果的能力。
FDA的新路线图
2025年4月，FDA宣布了一项重大监管转变，计划在单克隆抗体和其他药物的开发中逐步取消动物测试的要求，前提是科学上适当。这一倡议是现代化药物开发的一部分，旨在使监管期望与新兴的新方法学（NAMs）保持一致，包括基于人类细胞的检测、人工智能模型和器官芯片平台。
FDA的计划引入了一个分阶段策略，从针对单克隆抗体开发者的试点项目开始，允许他们提交通过非动物方法生成的安全数据。如果成功，该试点项目的发现将为扩展的监管指导提供信息，并可能导致在更多药物类别中采用无动物方法。
这一转变不仅是伦理的，也是务实的：FDA提出了降低研发成本、加速上市时间和提高临床前与临床结果之间转化相关性的目标。对于赞助商和药物开发者来说，这为整合更具可扩展性和可重复性的替代方案打开了大门，同时减少了对难以获取且伦理敏感的动物模型（如NHPs）的依赖。
重要的是，这一路线图补充了FDA早期支持NAMs使用的举措，表明了联邦政府减少科学研究中动物使用的持续承诺，而不损害患者安全。
对于行业而言，这是一个行动号召：那些早期投资于经过验证的人类相关系统（如诱导多能干细胞（iPSC）衍生模型）的人，很可能在导航监管审批和满足不断变化的伦理期望方面获得优势。
NHPs的替代方案
NHPs长期以来被认为是不可或缺的，特别是在免疫学、神经科学和心血管安全性研究中。然而，在过去十年中，由于动物福利法规的收紧和科学进步，其使用逐渐减少。
新冠疫情不仅引发了对NHPs需求的激增，还导致了前所未有的供应危机，促使研究人员重新思考对活体灵长类动物的依赖。自那时起，制药和生物技术公司增加了对替代方案的投资，包括计算模型、器官芯片系统和干细胞技术。
尽管一些治疗领域仍然严重依赖NHPs（如生物制品和基因疗法），但许多其他领域正在探索更具可扩展性和伦理接受度的模型。
从iPSC到器官芯片
目前正处于开发或早期使用阶段的几种NHP替代方案如下：
- 人类iPSCs：诱导多能干细胞（iPSCs）为许多器官系统提供了可再生的、患者特异性的模型；它们可扩展，可集成到高通量研究中，并越来越多地用于心毒性、肝毒性和神经毒性研究。
- 计算机模拟建模：人工智能驱动的模拟可以帮助预测药物毒性和药代动力学，但它们目前缺乏活体生物的全部生物复杂性。
- 器官芯片系统：这些微流体设备模仿特定的组织环境，有望用于早期毒性筛选，但在标准化、规模和生理保真度方面仍存在挑战。
尽管令人兴奋，但这些替代方案与许多赞助商目前用于评估临床前安全性的方法相比仍有差距，特别是在心毒性方面。
一波新的替代方案正在涌现，这将弥合转化差距，并支持向更具人类相关性、伦理性和可扩展性的研究方法平稳过渡。
NHP-C衍生的iPSC心肌细胞
Ncardia率先推出了Ncyte® NHP-C vCardiomyocytes，这是首个从食蟹猴iPSCs衍生的心肌细胞。
这些细胞解决了临床前安全性测试中的几个长期问题：
- 伦理：消除了使用活体NHPs的需要，改善了公众认知并减轻了监管负担。
- 成本与物流：iPSCs可以大规模生产并长期储存，提供更一致且易于获取的研究材料。
- 可重复性：与活体NHPs不同，iPSC衍生的细胞在基因上具有一致性并受批次控制，从而实现更可靠和可比较的结果。
- 生物学相关性：由于这些细胞是物种特异性的，它们保留了原始NHPs的遗传特征，使其成为减少NHP体内研究的理想选择，同时也为NHP细胞的基因编辑和疾病建模提供了可能性。
传统模型往往无法预测心脏副作用，尤其是对于生物制品。NHP-C心肌细胞提供了一个更具预测性和伦理性的平台，特别是对于那些旨在从动物测试推进到首次人体试验的药物。
如何克服NHP替代方案的挑战
尽管短期内活体NHPs不太可能完全退出研究，但其角色正在变得更加选择性。在许多领域——特别是心血管安全性研究，现在已有像NHP衍生的iPSCs这样的替代方案——传统的NHP使用可能不再合理。
前进的道路涉及持续验证、监管参与和行业协作，以加速这一转型并应对NHP替代方案的几项重大挑战：
- 监管接受：尽管FDA的路线图令人鼓舞，但仍需更广泛的国际监管协调。
- 数据关联：替代方案必须证明与现有体内数据集的等效性或优越性。
- 标准化：基于细胞和器官芯片模型的可重复性和质量控制必须强大且有据可查。
- 文化惯性：许多研究人员习惯于动物模型；改变思维需要时间和证据。
为了克服这些障碍，利益相关者必须投资于协作研究、透明的数据共享和监管科学。结合制药、学术界、监管机构和技术开发者的跨学科努力将是彻底淘汰NHP依赖的关键。
我们是否正接近后NHP时代？
在临床前研究中使用NHPs正处于转折点。日益增加的伦理担忧、运营效率低下和监管改革正在推动行业迈向一个更加人性化、高效和可预测的科学新时代。
像Ncardia的NHP衍生iPSC心肌细胞这样的替代方案正在引领潮流，提供了一种保留NHP生物学优势的解决方案，而无需使用活体动物。随着像FDA这样的监管机构为新型测试平台敞开大门，行业有明确的动力拥抱创新。
未来，最有效和符合伦理的研究将不再依赖传统，而是由技术、透明度和信任驱动。
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