美联社
医生们连续六年误诊或轻视露丝·威尔逊的皮疹、肿胀、发烧和剧烈疼痛。她通过在急诊室坚持要求再做一次检测挽救了自己的生命——当时医院正准备再次让她带着未解之谜回家。
那次最后的检测发现这位马萨诸塞州女性的肾脏正在衰竭。罪魁祸首？她的免疫系统多年来一直在攻击她自己的身体，却无人察觉。
“我只希望患者能有更好的诊断途径，不必经历所有这些痛苦，以及那些被忽视和精神操控的遭遇，”她说。
威尔逊患有系统性红斑狼疮，这种疾病因症状千变万化而被称为“千面疾病”。她的经历折射出免疫系统的阴暗面。红斑狼疮是影响多达5000万美国人及全球更多患者的自身免疫性疾病“反派联盟”之一——难以治疗、发病率上升，且是医学界最大的谜团之一。
如今，科学家正基于癌症研究和新冠疫情的发现，解析这些致残性疾病的生物学机制。他们正在揭示不同自身免疫性疾病的致病通路，以及看似无关疾病间的联系——目标是攻击病因而不仅是症状。
这是一项艰巨的任务。这种“友军误伤”会在多发性硬化症中破坏神经，在类风湿关节炎中引发关节炎症，在干燥综合征中使眼干口干，在1型糖尿病中摧毁胰岛素分泌，在肌炎和重症肌无力中削弱肌肉——而在红斑狼疮中，它可能造成全身性破坏。
名单还在延长：美国国立卫生研究院最新统计显示有140种自身免疫性疾病，许多罕见但综合起来是慢性病的主要成因，且往往隐匿无形。
“你看起来很正常。人们见到你，不会想到你患有这种可怕疾病，”43岁的威尔逊说。她在与病魔共处的同时，还通过志愿服务帮助公众甚至医生了解红斑狼疮患者的生活。
尽管仍有大量未知领域，近期进展已让部分专家谨慎推测：治愈或预防某些此类疾病的方法可能正在接近。在数十项临床试验中，科学家正利用患者自身的部分免疫细胞清除引发红斑狼疮及其他疾病的异常细胞。这种被称为CAR-T疗法的手段，用这些“活体药物”取得早期积极成果。首位红斑狼疮患者于2021年3月在德国接受治疗，至今仍处于无药物缓解状态，研究人员上月报告了这一结果。
一种名为替普利珠单抗的药物可延缓注定会患病人群的1型糖尿病症状发作，为他们争取胰岛素使用前的缓冲期。美国国立卫生研究院引用这一“诱人证据”，在其为期五年的自身免疫研究新计划中（若获资助）呼吁在其他潜伏性疾病中寻找类似干预窗口。
“这可能是我们研究自身免疫领域最激动人心的时期，”纽约大学朗格尼医学中心风湿病学家阿米特·萨克塞纳博士表示。
你的免疫系统有多重重叠机制来检测和攻击细菌、病毒或其他有害物质。这包括训练关键“士兵”——T细胞和产生抗体的B细胞——区分外来物与“自我”。
这是一种微妙的平衡行为，尤其考虑到病原体有时会模仿人体分子以混淆并躲过免疫防御。尽管免疫系统内置安全机制来遏制异常细胞，但当系统失衡时，自身免疫疾病便随之而来。
涉及不同免疫功能的众多基因可能使人们易患常见自身免疫疾病。这意味着若家庭成员患病，其他人风险可能升高。此类基因可能包含曾保护祖先抵御黑死病等远古威胁的变体，但如今可能导致免疫系统过度活跃。
但“基因并非全部，”美国国立卫生研究院国家关节炎与肌肉骨骼皮肤病研究所的玛丽安娜·卡普兰博士说。研究显示，若同卵双胞胎中一人患病，另一人并非必然得病。非遗传因素如感染、特定药物、吸烟、污染物在触发免疫反应中扮演重要角色。在红斑狼疮中，严重的晒伤甚至也是诱因。
“在某个时刻，第二次或第三次打击来临，免疫系统会说：‘够了，我无法再承受这些伤害’，”负责系统性自身免疫研究的卡普兰解释道。
女性比男性更易患自身免疫疾病，可能因雌激素或额外X染色体所致。这在红斑狼疮中尤为明显：90%的患者为女性，威尔逊正是这类年轻患者。
20多岁时，晕厥和全身皮疹开始出现，并在两次怀孕期间加剧。她带着年幼孩子辗转求医，应对发烧、肿胀、关节和背痛，直到那次决定性的急诊室就诊——她坚持要求尿检。
数月艰苦治疗挽救了她的肾脏。但十多年后，这位马萨诸塞州小顿镇女性仍每日与红斑狼疮疼痛共存。深度疲劳和脑雾（注意力不集中、短期记忆障碍、多任务处理困难）时好时坏。
近年疗法已有改进，从大剂量类固醇和广泛抑制免疫系统的药物，扩展到针对特定分子的新选择。威尔逊每月接受红斑狼疮靶向静脉注射治疗，并服用约六种日常药物以平息过度活跃的免疫系统及相关症状。
更严重的是所谓“发作期”，症状突然显著恶化。对威尔逊而言，这带来突发高烧、肿得无法行走的双腿、加剧的疼痛，持续数天至一周。这影响她在医学实验室的工作及与丈夫、 teenage儿子和大学生女儿的相处时间。
“这不是糟糕的人生，只是糟糕的日子，”她以此自我宽慰。
美国国立卫生研究院科学家卡普兰对此提供了生物学解释：与感冒流感时引发酸痛和疲劳的相同炎症蛋白，持续流经系统性自身免疫疾病（如红斑狼疮）患者体内。
“这些都是我的宝贝，”美国国立卫生研究院卡普兰实验室研究员贾斯汀·邝博士小心翼翼检查培养箱中的细胞时说。
邝正在执行一项罕见实验室才能完成的精细操作：培养中性粒细胞——人体最普遍的白细胞。
它们是赶赴损伤或感染现场的先头部队，卡普兰怀疑它们是最早失控并触发某些自身免疫疾病的免疫细胞之一。
如何失控？某些中性粒细胞喷射内部物质形成粘性蛛网状结构来捕获杀灭病原体，自身在此过程中死亡。
但卡普兰指出，红斑狼疮及其他疾病患者体内存在异常中性粒细胞，会形成过多“蛛网”。她的团队正在研究其他免疫防御是否会误将残留物视为外来物，从而引发连锁反应。
“我们认为这是基础性初始过程，”卡普兰说，“我们正探究其发生原因、为何在女性中更常见，以及能否开发策略阻止它，同时不损害我们抵御感染的能力。”
另一共同特征：许多自身免疫疾病患者（尤其是女性）常在异常年轻年龄遭遇心脏病和中风。卡普兰研究提示，这些恰如其名的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）可能是关键——它们损伤血管并引发通常见于老年人的动脉硬化。
但中性粒细胞在体外存活时间短，检测红斑狼疮患者血液中的成熟细胞无法显示其异常过程——邝培养的新生中性粒细胞或能助力破解。
无论诱因如何，红斑狼疮症状令人费解地多变，疗法能使部分患者无症状却对他人无效。
这表明“红斑狼疮并非单一疾病，”卡普兰说，“我们所说的红斑狼疮可能代表多种具有共同因素的不同病症。”
如何细分红斑狼疮尚不明确。但另一种疾病——类风湿关节炎或许提供线索。这种疾病最易被识别的特征是手指变形疼痛，但可攻击任何关节甚至器官，有时导致肺部瘢痕。
如同红斑狼疮，类风湿关节炎治疗需反复试验，科学家正探索不同潜在因素。在一项研究中，国际团队利用患者关节组织微小样本，基于细胞模式、聚集方式及活性，确定了六种炎症亚型。
“这改变了我们对该疾病的认识，”共同作者、西北大学风湿病学主任哈里斯·珀尔曼说。研究人员现正对比患者用药前后关节组织细胞，以期指导治疗选择。
威尔逊学会户外穿戴防晒霜和宽檐帽，并学习分配体力以避免发作期。当孩子足够上学后，她重返校园，获得学位并从事实验室研究和数据科学工作——更深入理解自身疾病及疗法。
某日，时任风湿病医生问她能否回答医学生的提问。威尔逊记得，他们许多人知道“教科书上的红斑狼疮”，却不了解患者视角。
“我意识到，天啊，我必须开始谈论这个。”
如今的表现是：去年二月的一个晚上，威尔逊在终于见到部分线上红斑狼疮互助组成员时，既紧张又兴奋。在马萨诸塞大学陈医学院，她拥抱迎接两位女性和两位男性。他们分享症状和疗法——以及无奈的故事：善意的亲戚劝他们多睡觉就能战胜红斑狼疮疲劳（休息无法克服的）。
一个月后，威尔逊前往华盛顿参加狼疮研究联盟组织的会议，她敦促科学家和药企研究者重视患者对日常生活的报告，例如新疗法是否改善脑雾。
她表示，仅测量身体症状和血液指标的药物研究“只捕捉到一半故事”。“若治疗让我思维清晰、投入生活、成为真实的自我，那么其重要性不亚于减轻炎症。”
尽管医生尚未建议实验性治疗，威尔逊近期加入了“狼疮里程碑研究”，该研究将追踪3500名患者的生物样本以更好理解疾病变异。每次发作时，她都会刺破手指提供血样。
“作为患者发声对我很重要，因为我想到自己最初的孤独，”威尔逊说。很长一段时间，“我从不愿谈论它。尤其对孩子，我想让他们知道我会没事。所以你涂上妆容、口红、三色遮瑕膏继续前行。”
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