摘要
最近在多种原发性免疫缺陷(PIDs)的基因特征描述方面取得的进展，有助于更好地理解免疫分子和细胞机制。本章在这一新视角下讨论了PIDs与自身免疫疾病(AIDs)之间的关联。根据与AIDs关联的频率，PIDs被分为四组：系统性(80%以上的患者)、强关联(10-80%)、弱关联(低于10%)和无关联(无可用描述)。可以得出几个总体结论：(1)病理性自身免疫(AI)表现与PIDs非常频繁地相关联，表明与传统观念相反，抗微生物保护和对身体组织的自然耐受共享许多基本机制；(2)在某些基因缺陷中，关联如此强烈，以至于可以称之为"单基因"AIDs；(3)基本类型的PIDs选择性地与特定靶组织的AID相关联；(4)虽然对于某些基因缺陷，当前理论可以充分解释相应AID的发病机制，但其他情况表明目前对自然耐受的理解存在广泛差距；(5)并不罕见的是，对小鼠和人类中相同基因缺陷的AI表型的观察并不一致，这可能是由于小鼠模型的遗传多样性有限，通常仅限于单一小鼠品系。总体而言，PIDs的临床观察支持"显性"自我成分耐受的新范式，其中AID归因于免疫反应(即调节机制)的缺陷，而不是过度反应性。
引言
获得自然耐受性仍然是免疫学的核心问题。然而，在过去的几年中，在理解调节自身免疫(AI)的机制方面取得了显著进展。因此，除了在80年代已经证明的通过阴性选择消除自身反应性库(von Boehmer et al., 1989)之外，大量证据已经积累表明调节性T细胞(Tregs)在控制病理性反应中的关键作用(Coutinho et al., 2005)。换句话说，当前的理解已经从主要基于"隐性"机制的自然耐受概念转变为由于一类特殊自身反应性细胞的活动而产生的"显性"过程。有些人甚至称之为范式转变，因为新视角改变了问题和解决方案。因此，虽然AI疾病(AID)以前被视为自身反应性过度并用免疫抑制治疗，但现在可能期望它代表免疫缺陷的一种表现，其治疗等待新型药物来选择性刺激调节机制。
遗传疾病所提供的"自然实验"一直为生理学提供有用的见解。虽然小鼠中的靶向基因失活为此类分析提供了有力手段，但人类疾病的正向遗传学提供了更广泛的视角和更广泛的现象学范围，特别是包括等位基因系列和基因功能的部分缺陷，所有这些都在丰富多样的"遗传背景"中。原发性免疫缺陷疾病(PIDs)基因特征的最近和非凡进展为新型分析提供了可能性(Cunningham-Rundles 2005, Notarangelo 2006)。因此，我们觉得有必要根据它们与AIDs的关联，重新审视导致PID的基因缺陷。这似乎更加恰当，因为研究确保自然耐受的"调节"机制揭示了一系列基于新颖且相当意外的遗传、分子和细胞机制的进化"解决方案"。除了揭示假定的耐受机制外，对PIDs中AI表现的分析还提供了另一个优势。迄今为止研究的所有主要AIDs都是多因素起源的，具有复杂的遗传学，涉及多个易感位点(Concannon 2005, Krishnan 2006, Morahan 2002, Nath 2004, Tsao 2004, Wandstrat 2001, Wicker 2005)。相比之下，PIDs是简单的单基因疾病，因此它们与AI的特定关联说明了给定基因(分子或细胞机制)在耐受中的重要性。
关节炎是Bruton首次描述PID时的临床表现之一(Bruton 1952, Stiehm 2005)。随着PID患者医疗管理的改善极大地延长了他们的生存期并允许AI现象的临床表现，PIDs中AI现象的报告变得频繁(Arkwright 2002, Etzioni 2003, O'Shea 2003, Rioux 2005, Ulmanen 2005, Wulfraat 2005)。在某些PIDs中，如免疫失调、多内分泌病、肠病X连锁综合征(IPEX综合征)；AI多内分泌病、念珠菌病和外胚层营养不良(APECED)；Omenn综合征，AI淋巴增生综合征(ALPS)；以及C1q缺陷，AI是疾病的核心组成部分，在几乎所有病例中都存在。在许多其他PIDs中，AI表现也经常发生[例如，Wiskott-Aldrich综合征(WAS)，经典补体途径早期组分的其他缺陷，IgA缺陷，常见变异免疫缺陷(CVID)，X连锁高IgM综合征]，实际上很少有PIDs没有描述AI(表1)。这与一般人群中约5%的AID患病率形成对比(Davidson and Diamond, 2001)，要知道AIDs通常出现在年轻成人中，而大多数PID患者在幼儿期就被检测到。然而，当前对PID的理解并没有系统地将AID作为这些状况的主要特征。然而，根据本章，AID和PID似乎是同一基本过程的表现，因此可以将它们归并在单一的疾病分类中。这一结论支持"显性耐受"的新范式，并提供了对基因型-表型关系、疾病机制和相应临床综合征的更好理解。
我们对PID患者AI表现的临床观察总结在表2、表3、表4中，将每种AID与已描述的PIDs相关联。然而，在表1中，这种呈现方式是相反的，根据任何AI表现的临床描述频率对所有PIDs进行分类。我们将PID与AI疾病的相关性定义为"系统性"，当AI表现描述在大多数病例中(>80%)，以及"强关联"，当10-80%的病例出现AI现象。表1还列出了已经描述了AI表现的少数病例(轻度关联)的PIDs，尽管它们最近被识别，以及我们找不到与AID相关联的PIDs。
系统性与临床AI相关的PIDs
五组PIDs[IPEX、APECED、Omenn综合征(OS)、ALPS和C1q缺陷]与临床AI系统性相关，因此相应的基因必须编码建立耐受过程中的关键步骤，并将被视为AID易感基因[FOXP3、AIRE、Fas/Fas配体(FasL)、C1q以及参与T细胞和B细胞受体体细胞重组的基因]。这些PIDs可归类为"免疫调节疾病"。
与临床AI强相关的PIDs
该组包括最常见的抗体缺陷(表1)，其特征是与AID(所有患者的10-80%)频繁但可变的关联(表2、表3、表4)。通常，该组中的AID表现对于靶组织和临床表现非常广泛，缺少前一组所特有的"受限的易感性模式"。这一规则不适用于补体缺陷。
与临床AI轻度相关的PIDs
这是一组非常异质性的疾病，其中大多数相当罕见，患者队列有限，有些仅最近被描述(表1)。此外，由于预期AI表现的多样性很大，进行病理生理学考虑可能困难甚至不适当。当前发现简单地在以下描述中总结。
22q11.2染色体缺失(DiGeorge)综合征是已知最常见的染色体疾病之一。
与AID无关的PIDs
我们在当前文献中未能找到与表1中列出的PIDs相关的AID描述。虽然这可能是由于临床描述不完整，因为这些是罕见和/或最近特征化的疾病，但令人惊讶的是，在IL-12/IL-23-IFN-γ轴缺陷的几百名患者中没有描述AIDs(Dorman 2004, Fieschi 2003, Picard 2002, Rosenzweig 2005)。因此，可以预期这种状况会通过某种机制促进(自身)抗体形成。
结论性评述
对目前在免疫学上得到充分表征，以及对原始缺陷的遗传和分子基础有深入了解的患者中AID与PID的临床关联的分析，提供了理解在特定机制失活后自我耐受的发展和维持的机会。可以预期，对病因和发病机制的更好理解最终将导致AID的合理治疗。
校样附录
本稿件被接受后，Kekalainen等人的一项研究(自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良患者中调节性T细胞缺陷。《免疫学杂志》第78卷，1208-1215页，2007年)为APECED患者中Treg细胞缺陷提供了坚实证明。
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