多位医生曾将露丝·威尔逊的皮疹、肿胀、发烧和剧痛误诊或轻描淡写，长达六年。她在急诊室苦苦哀求进行最后一次检测才保住了性命——当时医院正准备再次让她带着未解之谜回家。这次救命的检测发现这位马萨诸塞州女性的肾脏正在衰竭。罪魁祸首？她的免疫系统多年来一直在攻击自身组织，却无人察觉。
"我只希望患者不必经历所有痛苦、冷漠对待和心理操控就能获得诊断，"她说。
威尔逊患有所谓的"千面疾病"——系统性红斑狼疮（lupus），因其症状多样而得名。她的经历揭示了免疫系统的阴暗面：红斑狼疮属于影响多达5000万美国人的自身免疫疾病"罪犯团伙"，全球患者数量更多。这类疾病治疗困难、发病率上升，是医学界最大的谜团之一。
如今，科学家正基于癌症研究和新冠大流行成果，解码这些致残性疾病的生物学机制。他们发现不同自身免疫疾病的致病通路及其看似无关的疾病间联系，目标直指病因而非仅缓解症状。
这项任务异常艰巨。免疫系统"友军误伤"导致多发性硬化症破坏神经、类风湿关节炎引发关节炎症、干燥综合征使眼口干涸、1型糖尿病摧毁胰岛素生成、肌炎与重症肌无力削弱肌肉——而在红斑狼疮患者体内，这种攻击可造成全身性破坏。
国立卫生研究院最新统计显示，自身免疫疾病多达140种，许多虽罕见但总体已成为慢性病主因，且症状往往难以察觉。"你看起来很正常，人们不会相信你患有这种可怕疾病，"43岁的威尔逊说道。她一边与疾病共处，一边志愿帮助公众甚至医生了解红斑狼疮患者的生活。
尽管仍有大量未知领域，近期突破让部分专家开始期待：治愈或预防某些自身免疫疾病的方法或许正在接近。在数十项临床试验中，科学家利用患者自身免疫细胞清除引发红斑狼疮等疾病的异常细胞。这种CAR-T细胞疗法使用"活体药物"，早期结果令人振奋。2021年3月德国治疗的首位红斑狼疮患者至今保持无药缓解状态。
药物替普利珠单抗（teplizumab）可延缓注定患病者的1型糖尿病症状发作，为患者争取无需胰岛素的时间。美国国立卫生研究院据此在新制定的五年研究计划中呼吁：在其他潜在疾病中寻找类似干预窗口。纽约大学朗格尼医疗中心风湿病学家阿米特·萨克塞纳博士表示："这可能是我们研究自身免疫疾病以来最激动人心的时期。"
内部叛乱
人体免疫系统拥有多种重叠机制来识别和攻击细菌、病毒等有害物质，包括训练关键"士兵"——T细胞和产生抗体的B细胞——区分外来物与自身组织。
这是精妙的平衡术，尤其当病原体有时会模仿人体分子以蒙混过关时。尽管免疫系统内置安全机制遏制异常细胞，但一旦系统失衡，自身免疫疾病便随之而来。
多种涉及免疫功能的基因使人们易感常见自身免疫病。这意味着若家族中有人患病，其他成员风险增加。某些基因变异曾保护祖先抵御黑死病等远古威胁，如今却可能导致免疫系统过度活跃。
"基因并非决定因素，"美国国立卫生研究院国家关节炎与肌肉骨骼皮肤病研究所的玛丽安娜·卡普兰博士强调。研究表明，若同卵双胞胎中一人患病，另一人并非必然得病。感染、特定药物、吸烟、污染物等非遗传因素对触发免疫反应至关重要。在红斑狼疮患者中，严重晒伤都可能是诱因。
"当遭遇第二次或第三次打击时，免疫系统会说'受够了，无法再承受这些伤害'，"负责系统性自身免疫研究的卡普兰解释道。女性患病率高于男性，可能因雌激素或额外X染色体影响。这在红斑狼疮中尤为明显：90%患者为女性，威尔逊就是典型年轻患者。
她在二十多岁出现晕厥和全身皮疹，两次怀孕期间症状加剧。带着年幼子女，她因发烧、肿胀、关节和背痛辗转求医，直到在急诊室坚持要求尿检才获得确诊。
数月严苛治疗保住了她的肾脏。但十余年后，这位马萨诸塞州利特尔顿女性仍饱受红斑狼疮日常疼痛折磨。深度疲劳和脑雾（注意力不集中、短期记忆衰退、多任务处理困难）时好时坏。
近年疗法已有进步：从大剂量类固醇和广谱免疫抑制剂，发展到针对特定分子的精准药物。威尔逊每月接受红斑狼疮靶向静脉注射，每日服用约六种药物来平息过度活跃的免疫系统及相关症状。
更严重的是"发作期"——症状突然显著恶化。对威尔逊而言，这意味突发高烧、肿胀到无法行走的双腿、持续数日的剧痛，影响她在医学实验室的工作及与丈夫、青少年儿子和大学生女儿的相处。
"生活不算糟，只是今天很糟，"她以此自我安慰。
国立卫生研究院科学家卡普兰对此提供生物学解释：引发感冒流感时酸痛疲劳的炎症蛋白，持续在系统性自身免疫疾病患者体内循环。
追寻根源
"这些是我的宝贝，"卡普兰实验室研究学者贾斯汀·邝博士仔细检查培养箱中的细胞时说。邝正在进行罕见操作：培养中性粒细胞——人体最常见白细胞。
这类细胞作为"第一响应者"奔赴损伤或感染部位，卡普兰怀疑它们是最早失控并触发某些自身免疫疾病的免疫细胞。
原因何在？某些中性粒细胞会喷射内部物质形成蛛网状结构捕捉杀灭病菌，自身则在此过程中死亡。但红斑狼疮等疾病患者体内存在异常中性粒细胞，会形成过多"网"。研究团队正在调查：其他免疫防御是否误将残留物视为外来物，从而引发连锁反应。
"我们认为这是基础性初始过程，"卡普兰说，"正探索发生原因、为何女性更常见，以及能否开发出阻止该过程而不损害抗感染能力的策略。"
另一共同特征：患多种自身免疫疾病的患者（尤其是女性）常在异常年轻时突发心脏病和中风。卡普兰研究显示，这些恰如其名的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）可能是关键——它们损伤血管并引发通常见于老年人的动脉硬化。
但中性粒细胞体外存活时间短，检测患者血液中的成熟细胞无法揭示异常机制——邝培养的"婴儿中性粒细胞"或可助力破解。
解析患者差异
无论诱因如何，红斑狼疮症状表现令人费解地多样，相同治疗对某些患者有效却对他人无效。卡普兰指出："红斑狼疮并非单一疾病。我们所称的'红斑狼疮'可能代表具有共同因素的多种不同病症。"
红斑狼疮亚型划分尚不明确，但类风湿关节炎（RA）可能提供线索。这种以手指变形为标志的疾病可攻击任何关节甚至器官，有时造成肺部瘢痕。
与红斑狼疮类似，RA治疗依赖试错法。科学家正探索不同基础因素：一项国际研究通过患者关节组织微样本，依据细胞模式、聚集方式和活性确定了六种炎症亚型。
"这改变了我们对疾病的认知，"合著者、西北大学风湿病学主任哈里斯·珀尔曼说。研究者现正对比患者用药前后关节组织细胞，以期指导治疗选择。
与狼疮共处
威尔逊学会户外活动时涂抹防晒霜、戴大帽檐帽子，并规划精力消耗以避免发作。待子女入学后，她重返校园获得学位，从事实验室研究和数据科学工作——这让她更深入了解自身疾病及治疗方案。
某日，时任风湿病医生请她解答医学生提问。威尔逊回忆，许多学生只知"教科书中的红斑狼疮"，却不懂患者视角。
"我意识到，天啊，我必须开始谈论这些。"
今年二月某晚，威尔逊在马萨诸塞大学陈医学院终于见到线上支持小组成员，紧张中带着兴奋。她热情拥抱两位女性和两位男性病友，分享症状与治疗经历——以及亲友善意却无效的建议：多睡觉就能战胜红斑狼疮疲劳。
一个月后，威尔逊赴华盛顿参加狼疮研究联盟会议，呼吁科学家和药企研发者重视患者日常生活变化报告，例如新疗法能否改善脑雾。
"仅测量身体症状和血液指标的药物研究'只捕捉到一半真相'，"她说，"若治疗让我思维清晰、重拾生活、做回真实的自己，其重要性不亚于减轻炎症。"
虽然医生暂未推荐实验性治疗，威尔逊近期加入了"狼疮里程碑研究"——该项目将追踪3500名患者的生物样本以解析疾病差异。每次发作时，她都会采集指尖血样分享。
"我必须为患者发声，"威尔逊说，"想到自己初期的孤独，就明白这很重要。很长一段时间里我拒绝谈论病情，尤其对孩子，我想让他们知道我会好起来。于是你涂上粉底、口红、三层遮瑕膏，继续前行。"
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