她能看到差异。马里兰州贝塞斯达市国立老龄化研究所的神经科学家李亚舟研究不同药物对脑损伤（包括创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、中风和帕金森病）的影响。在神经科学家尼格尔·格雷格的实验室工作时，李亚舟及其同事测试了这些药物在培养皿中的受损细胞上的效果，让小鼠和大鼠通过迷宫，并观察它们的大脑。他们试图找出某些药物是否能减轻痴呆或脑损伤的毁灭性影响。
而最新测试的这种药物似乎有效。李亚舟说：“未经治疗的损伤要严重得多，而经过治疗后则明显减弱。”不过她也提醒道，“动物并没有突然恢复正常。”但在受伤或阿尔茨海默病和帕金森病模型中，接受该药物的小鼠大脑炎症较少，运动能力更好，解决迷宫的速度也比未接受治疗的动物更快。
令人惊讶的是这种药物本身。李亚舟一直在给小鼠使用一种GLP-1激动剂——这是一类包括奥兹匹克、维戈维和蒙扎罗在内的突然风靡的药物。这些药物最初设计用于治疗糖尿病并帮助减肥，但科学家们正在探索其广泛的效应，同时制药公司也在寻求从这些新兴的神奇药物中获取更多利润。
目前，这些药物正处于“万能药”阶段。没有人怀疑它们可以降低胰岛素抵抗，有效治疗2型糖尿病。但2型糖尿病不仅仅是胰岛素或血糖的问题——它还有许多其他可能的影响。其中之一就是随着患者年龄的增长，患痴呆的风险增加。
正如李亚舟和其他认知研究人员所发现的那样，GLP-1药物可能有助于降低这种风险。但它们如何起作用、效果如何以及谁会从中受益则是更难回答的问题。
糖尿病与痴呆
胰岛素是一种至关重要的分子。当一个人进食后，胰腺中的β细胞会释放胰岛素进入血液。这种激素作用于全身的细胞，使它们将葡萄糖转运蛋白移动到细胞膜上——打开糖进入细胞的通道，从而降低血液中的葡萄糖水平。
然而，大脑却是一个糖的狂热爱好者，消耗我们产生的多达20%的葡萄糖。大脑细胞上始终存在葡萄糖转运蛋白，使得糖能够持续进入细胞。但这并不意味着胰岛素对我们的大脑不重要。
在大脑中，胰岛素更像是“生长因子”，河南医学科学院创新医学科学研究院的神经科学家克里斯蒂安·霍尔斯彻解释道。他同时也是开发GLP-1激动剂以治疗神经系统疾病的卡里亚制药公司的首席科学官。胰岛素“支持并驱动与细胞生长、细胞修复和能量利用相关的基因表达”。换句话说，它不是让细胞摄取糖分，而是有另一个重要任务——保持脑细胞的完全功能。
这意味着如果大脑对胰岛素产生抵抗——就像糖尿病一样——结果可能是灾难性的。“突触（脑细胞之间的连接）消耗大量葡萄糖，”霍尔斯彻解释说，“因此，任何影响这一点的因素都会非常明显地显现出来。”神经元将停止维护它们的突触。“突触停止工作，最终消失，然后你就走上了阿尔茨海默病或帕金森病的道路，”霍尔斯彻说。
一个失去连接的大脑是一个处于困境的大脑，炎症随之而来。“几乎所有的急性或长期神经退行性疾病都伴随着大脑中的炎症，”格雷格说。大脑中的炎症和胰岛素抵抗都与阿尔茨海默病、帕金森病和痴呆有关。
临床神经科学家米哈尔·施奈德·贝里亲眼见证了这种联系。作为新泽西州罗格斯大学赫伯特和杰奎琳·克莱因阿尔茨海默病研究中心的主任，她已经跟踪了一个大型以色列男性群体数十年，研究心脏病的风险因素。随着时间的推移，她发现了一些别的东西：那些在中年时患上2型糖尿病的人患痴呆的风险几乎是正常人的三倍。“糖尿病本身就与更快的认知衰退、轻度认知障碍和高痴呆风险相关，”她说。
由于胰岛素在身体和大脑中的角色截然不同，身体中的胰岛素抵抗并不总是意味着大脑中的胰岛素抵抗。“现在有很多研究表明，在阿尔茨海默病患者中，他们的胰岛素抵抗仅限于大脑，”华盛顿大学的神经科学家伊丽莎白·瑞亚说。这意味着他们没有高血糖，也不需要糖尿病药物。更复杂的是，大脑中的胰岛素抵抗无法通过血液检测来确定——这需要脑组织，而这对于活体患者来说几乎是不可能的。
对于糖尿病患者来说，好消息是并非所有身体中有胰岛素抵抗的人都需要担心他们的大脑。但难以检测大脑中的胰岛素抵抗也意味着它可以在多年内悄悄作祟，直到影响变得足够严重才会显现出来。到那时，通常为时已晚，纽约市伊坎医学院的神经内分泌学家娜塔莉·拉斯贡说。她是斯坦福大学女性健康神经科学中心的主任。“当你患有神经退行性疾病时，火车已经离开了车站，”她说。“你可以尝试缓解疾病的进程，但它不是一种可治愈的疾病。”
拯救濒临危险的神经元
自20世纪90年代以来，科学家们就已经知道胰岛素可以改善受阿尔茨海默病影响的细胞的生活，对抗积聚在病变细胞外的阻断胰岛素、堵塞突触的β-淀粉样蛋白团块。更多的胰岛素可以帮助大脑反击。事实证明，几喷鼻腔胰岛素可以改善阿尔茨海默病患者的记忆力，也可以改善健康老年人的记忆力。“即使暴露时间相对较短，只有几周，你也可以在认知或短期记忆以及一些生物标志物上看到变化，”霍尔斯彻说。
施奈德·贝里在其衰老男性的研究中也看到了改善胰岛素信号与认知之间的联系。她和同事们开始意识到，阿尔茨海默病患者的大脑不仅根据他们是否有糖尿病而有所不同，还根据他们是否接受过治疗而有所不同。对于接受过治疗的患者，他们的大脑有时显示出“稍微少一点”的损伤。施奈德·贝里的结论是：“也许糖尿病药物对阿尔茨海默病的病理有所影响。”
其他科学家和制药公司很快得出了相同的结论。对超过一百万名患者的调查显示，服用二甲双胍（格华止）和钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（如怡可安）的糖尿病患者发生痴呆的频率较低。
奥兹匹克与大脑
尽管像奥兹匹克和维戈维这样的GLP-1激动剂作为减肥药物获得了文化上的关注，但它们最初是被批准用于治疗糖尿病的。细胞膜中的GLP-1受体结合餐后释放的激素，刺激胰岛素的产生。激活GLP-1受体的药物同样也能促进胰岛素的释放。
GLP-1受体在大脑中也有分布，它们帮助脑细胞生长并维持其连接。格雷格、李亚舟及其同事已经证明，GLP-1激动剂确实可以减少中风、创伤性脑损伤、帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症的动物模型中的脑损伤。
与此同时，关于人类的研究，拉斯贡及其同事在2019年展示，12周的利拉鲁肽（诺和力）——另一种抗糖尿病药物——无论参与者是否胰岛素抵抗，都能改善记忆关键区海马体与其他脑区之间的连接。更好的是，2020年的一项意大利研究表明，利拉鲁肽可以改善糖尿病患者的记忆力。
施奈德·贝里正在进行一项由阿尔茨海默病协会资助的研究——将于2027年结束——该研究为糖尿病患者提供GLP-1激动剂司美格鲁肽（奥兹匹克、维戈维）以及鼻腔胰岛素，以了解这些治疗方法能否恢复他们的大脑功能。
其他科学家正在汇集来自大型队列的数据——通常是来自渴望为其已经流行的药物找到新市场的制药公司的研究——以检查接受GLP-1激动剂治疗的患者中有多少人后来发展成痴呆。
在礼来公司资助的名为REWIND的研究中，度拉糖肽（度易达）将轻度认知障碍的发生率降低了12%。在诺和诺德公司资助的一项研究中，接受GLP-1激动剂治疗的患者患痴呆的风险降低了11%。“我认为这足以让我们继续研究下去，”丹麦北西兰大学医院的心脏病专家克里斯蒂安·托普-彼得森说，他是这项研究的主要负责人之一。
逐步进行，稳扎稳打，开展研究
鉴于GLP-1激动剂已经在帮助数百万人管理糖尿病和减肥，降低痴呆风险这一额外的好处似乎又是另一个开始服用的理由。但对于其他健康的个体而言，科学依据并不那么明确。
首先，对非糖尿病大脑的认知影响可能微乎其微。“GLP-1研究中的大多数患者之前都有心肌梗死或其他类似情况，”托普-彼得森说。“所以他们已经相当病重。正是在这个群体中，我们看到了益处。”
而且，并非每一项研究都看到了相同的效果，牛津大学的精神病学家里卡尔多·德乔尔吉指出。一些研究显示炎症的变化，另一些则显示认知的变化；有些研究甚至显示在使用GLP-1治疗后认知功能没有任何变化。“这个话题变得如此流行，人们显然非常兴奋，”德乔尔吉说，“但有时候这意味着行动有点仓促，追求一个大标题——一条引人注目的新闻，而不是做一些小步渐进的科学研究。”他正在开展一项针对健康患者单次注射司美格鲁肽的研究。“我们试图确定这些药物是否对奖励、冲动控制、情绪处理、记忆等方面有任何影响，”他说。
某一种药物是否有效取决于它是否能够进入大脑，瑞亚指出。大脑受到血脑屏障的保护——这是一种薄层细胞，仔细过滤从血液进入大脑的所有物质。它有一些转运蛋白允许某些分子通过，但许多分子无法通过。
瑞亚及其同事已经表明，虽然一些GLP-1激动剂可以迅速进入大脑，但其他如替西帕肽（蒙扎罗、泽邦德）则根本无法穿过。她表示，为了获得认知益处，现有的药物可能需要进行调整，以强调其对大脑的作用而非身体的作用。
当然，如果科学家确切知道GLP-1激动剂是如何影响痴呆风险的，那将很有帮助。也许是胰岛素抵抗导致了神经退行性变，而GLP-1激动剂只是改善了胰岛素信号。“我相信当这些药物在大脑中发挥作用时，胰岛素抵抗得到了逆转，从而增强了认知功能，”瑞亚说。
其他人，如格雷格和李亚舟，认为炎症是认知下降的原因。“大脑中的炎症过程是一把双刃剑，”格雷格说。“触发它是愈合过程的关键。”大脑中的免疫细胞会在受伤时启动。但它们需要关闭，否则会造成更大的伤害。在神经退行性疾病中，他认为这些免疫细胞可能被困在一个促炎状态。GLP-1激动剂可能会使这些细胞平静下来，防止它们损害本应保护的神经元。
施奈德·贝里认为大脑血管的损伤也可能起到一定作用。胰岛素受体位于血管上。胰岛素抵抗可能会“损害血管功能。它可能会损害血管结构，”她解释说。2型糖尿病患者也更容易中风和脑出血——这反过来又会杀死脑细胞。随着GLP-1改善胰岛素信号，血管可能能够重新发挥功能。
当然，GLP-1激动剂对大脑的影响可能是上述所有因素的综合作用。胰岛素抵抗可能会增加炎症，进而损害血管并最终损害细胞。血管可能会出现胰岛素抵抗，造成细胞损伤，炎症可能是结果。GLP-1激动剂可能会影响所有这些过程。
尽管一些GLP-1药物已经上市几十年，但科学家们仍然不确定其长期影响，瑞亚补充道。现在就推荐普通人开始服用以保护大脑还为时过早。
“这个问题最早出现在他汀类药物上，即降低胆固醇：‘为什么我们不在饮用水中加入他汀类药物？’我们可以把GLP-1药物加入饮用水中，”托普-彼得森说。但我们不会将药物加入饮用水是有原因的：“我们还没有找到一种永远不会带来危险的药物。”
GLP-1激动剂有许多令人不快的副作用：恶心和便秘很常见。而且这些都是已知的副作用。随着越来越多的人开始使用奥兹匹克、维戈维、泽邦德等药物，罕见的副作用——如胰腺炎甚至突发失明——可能会越来越明显。
即使普通美国人永远不需要像服用日常维生素一样服用GLP-1激动剂，这些药物的巨大潜力在于它们可能对我们管理和减轻神经系统疾病的残酷影响产生重大影响。据阿尔茨海默病国际组织统计，2020年全球有超过5500万人患有痴呆症——这一数字每20年大约翻一番。拥有一种可以减轻这一日益普遍的敌人影响的药物将是一个双赢的局面。但在任何人庆祝之前，实验室科学家和临床医生还有很多工作要做。
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