芝加哥——一项III期研究表明，新型静脉注射药物gedatolisib联合帕博西尼（Ibrance）和氟维司群的三药二线方案，显著降低了PIK3CA突变型激素受体（HR）阳性乳腺癌的进展或死亡风险。
在既往接受过CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂（AI）治疗的患者中，gedatolisib联合帕博西尼和氟维司群组的中位无进展生存期（PFS）达到11.1个月，而对照组（氟维司群联合阿培利司[Piqray]——一种已获批用于PIK3CA突变型疾病的药物）为5.6个月（HR 0.50，95% CI 0.37-0.68，P<0.001）。尽管未进行正式检验，但研究的第三个治疗组发现，gedatolisib联合氟维司群的双药方案同样获得了11.3个月的高PFS。西雅图华盛顿大学和弗雷德·哈钦森癌症中心的Sara Hurvitz博士在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告称，两个研究组因毒性导致的治疗中断率均较低。
Hurvitz在最新突破性研究报告中表示：“Gedatolisib联合氟维司群（加或不加帕博西尼）代表了CDK4/6抑制剂治疗后进展的这类患者的一个潜在新标准治疗方案。”
Hurvitz指出，在CDK4/6抑制剂之后，PIK3CA突变型晚期乳腺癌患者从现有的PI3K通路抑制剂和AKT抑制剂中获益有限，且可能经历显著毒性。
Gedatolisib是一种针对PI3K、AKT和mTORC1/2（PAM）的研究性抑制剂，PAM是一个复杂的多节点通路，驱动乳腺癌生长并导致内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药。该药物目前正在接受FDA审评，适应症基于该研究的其他发现：相同的两个gedatolisib方案在既往治疗过的PIK3CA野生型、HR阳性晚期乳腺癌中，其中位PFS比单独使用氟维司群提高了三倍以上。预计下月将做出决定。
Hurvitz表示，这些结果共同验证了PAM通路作为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的分子驱动因素，“无论PIK3CA突变状态如何”。
明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的ASCO讨论者Matthew Goetz博士认为，Gedatolisib在本研究中显示出令人印象深刻的抗肿瘤活性，但三药方案的理由并不完全明确。“帕博西尼联合氟维司群在一线AI加CDK4/6抑制剂治疗后既未获批也未被证明有效，”他说，“所以目前我没有证据表明三药优于两药。三药显然带来更多毒性。”
严重治疗相关不良事件（AE）在gedatolisib三药组发生率为10.5%，gedatolisib双药组为3.8%，对照组为13.2%，但某些PI3K通路抑制剂相关毒性（如高血糖和腹泻）在新型药物中较低。
Goetz指出，过去晚期乳腺癌试验的证据表明，同时给予更多药物与序贯给药相比，通常不会改善总生存期。他还问道，在序贯治疗中，gedatolisib应如何定位：“是先发制人地全面靶向通路更好，还是先进行策略性的选择性上游PI3K靶向，随后再进行全面的PAM抑制更好？”
研究细节
Hurvitz介绍了VIKTORIA-1研究第二部分的结果，这是一项国际开放性III期研究。该部分纳入的患者为PIK3CA突变型HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌。参与者必须在CDK4/6抑制剂和非甾体AI治疗后或治疗期间出现进展。允许既往最多接受过两线针对晚期疾病的内分泌治疗，但患者必须未接受过针对晚期疾病的PI3K通路抑制剂和化疗。鉴于高血糖风险，研究还设定了HbA1c截止值为6.4%。
362名参与者以3:3:1的比例随机分组（gedatolisib三药组、阿培利司-氟维司群对照组、gedatolisib双药组），当前分析的中位随访时间为12.8个月。
Hurvitz表示，基线人口统计学和疾病特征均衡。中位年龄约60岁，超过四分之三为白人。约75%的患者有肝或肺转移，约15%似乎患有内分泌抵抗性疾病。
主要终点是gedatolisib三药组与对照组的PFS，Hurvitz表示PFS获益延伸至所有亚组。总生存期（OS）的期中分析（次要终点）尚不成熟，但显示gedatolisib三药组中位OS未达到，而氟维司群联合阿培利司组为31.1个月（HR 0.76，95% CI 0.50-1.14）。Gedatolisib双药组的中位OS为22.8个月。
客观缓解率在gedatolisib三药组最高，为49%，其次为gedatolisib双药组36%，对照组26%。中位缓解持续时间分别为15.7个月、24.2个月和7.5个月。两个gedatolisib方案的疾病控制率均超过92%，而氟维司群联合阿培利司为78%。
因毒性停用gedatolisib的患者比例低于4%，而对照组为7%。Hurvitz表示，三药组最常见的不良事件是中性粒细胞减少症（与帕博西尼使用相关）和口腔炎（两个gedatolisib组均为61%），但大多数事件为1/2级。值得注意的是，gedatolisib的PI3K通路抑制剂相关毒性较低，包括高血糖（三药组15%，双药组11.5%）和腹泻（分别为15%和9.6%），而阿培利司组则较高（高血糖57.9%，腹泻40.1%）。
Celcuity资助了该研究。
Hurvitz披露了与Celcuity、阿斯利康/第一三共、勃林格殷格翰、BridgeBio Pharma、EMBioSys、吉利德科学、InClin/Atossa、爵士制药、Luminate、Medsir、Mersana、诺华、辉瑞、ROM Tech、罗氏和Stemline/Menarini的关系。
Goetz披露了与ARC Therapeutics、阿斯利康、Ataraxis、Atossa Therapeutics、百济神州、Biotheranostics、BioTheryX、Biovica、Blueprint Medicines、Context Therapeutics、Eagle Pharmaceuticals、eChinaHealth、EcoR1 Capital、Engage Health Media、基因泰克-罗氏、基因组健康、Genzyme、Incyclix Bio、Intellisphere、Laekna Therapeutics、礼来、Loxo、诺华、辉瑞、Puma Biotechnology、RNA Diagnostics、Seagen、Sermonix Pharmaceuticals、SimBioSys、Stemline Therapeutics和TerSera的关系。
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