大多数被诊断为雌激素驱动型乳腺癌的女性最初会接受激素阻断治疗，短期内这种疗法有效。
然而，随着时间推移，癌症会学会如何在完全不需要雌激素的情况下生长。肿瘤发生突变，旧药物不再有效，治疗选择迅速减少。
2026年5月1日，FDA批准了一种新型药片，它尝试了旧药物从未做过的事情。它不是阻断雌激素受体，而是让受体消失。
一种不同的方法
该药物名为vepdegestrant，商品名为Veppanu，由Arvinas和辉瑞公司研发。它是全球同类药物中的首创。
这类药物有一个拗口的名字——PROTAC，是"蛋白水解靶向嵌合体"的缩写——但其理念很简单。
该药物是一种双端分子。一端抓住雌激素受体，另一端连接到细胞内一种负责标记废旧分子以便处理的蛋白质。
当两端都连接后，细胞会标记受体并将其分解。
这与早期药物（与受体结合并阻断它）有很大不同。Vepdegestrant标记一个受体，释放，然后再标记下一个。受体不仅仅是被阻断，而是会消失。
纳什维尔Sarah Cannon研究所(Scri)的乳腺癌研究主任Erika P. Hamilton博士领导了推进该药物的三期临床试验团队。
"VERITAC-2代表了临床上任何PROTAC药物的首个三期数据，"Hamilton表示。
耐药性问题
约三分之二的乳腺癌依赖雌激素生长。一线治疗通常将激素阻断药物与一类称为CDK4/6抑制剂的药物（这类药物可减缓癌细胞分裂）联合使用，这种组合使大多数患者获得数年的病情稳定。
但癌症会"学习"。在这些药物使用足够长时间后，肿瘤通常会在编码雌激素受体的基因上发生突变。
突变后的受体不再需要雌激素。它会自行激活，而标准药物则失去控制能力。
根据已发表的综述，约40%至50%的患者在一线治疗后会产生这些ESR1突变。大量女性患者面临治疗选择减少的困境。
试验详情
VERITAC-2试验在26个国家招募了624名患者。所有患者均患有进展期ER阳性、HER2阴性乳腺癌，且在使用CDK4/6抑制剂加激素治疗后病情进展。
一半患者被随机分配服用vepdegestrant——每天一次随餐服用200毫克药片。另一半继续每月注射氟维司群。氟维司群是一种部分分解雌激素受体的激素阻断药物；由于作为药片无法经受消化过程，因此通过注射给药。
在624名患者中，270名携带ESR1突变。医生通过抽血确认，寻找血液中循环的肿瘤DNA片段。该检测方法已随药物一同获批，作为识别适用患者的官方方法。
研究结果
在270名携带ESR1突变的患者中，vepdegestrant使癌症再次开始生长前的时间延长了一倍以上。
使用vepdegestrant的患者中位无进展生存期达到5个月，而使用氟维司群的患者仅为2.1个月——疾病进展风险降低了43%。
肿瘤缩小的情况也更为明显。19%服用新药的患者肿瘤出现反应，而使用旧药物的患者仅为4%。这是PROTAC类药物的首个三期临床试验，它成功了。
混合信号
当扩大观察范围时，情况变得复杂。在全部624名患者中——包括那些肿瘤没有ESR1突变的患者——vepdegestrant并没有在统计学上显著优于氟维司群。中位无进展生存期分别为3.7个月和3.6个月。
这并不是药物的失败，而是关于它对谁有效的线索。
没有ESR1突变的肿瘤似乎由其他逃逸途径驱动——即雌激素受体不参与的信号通路。
当癌症不依赖雌激素受体时，摧毁受体可能收效甚微。FDA仅批准该药用于携带突变的亚组患者。
副作用比较
vepdegestrant比旧的注射药物更容易耐受。疲劳是最常见的抱怨，在新药使用者中有27%报告。四分之三的患者没有感到任何不适。
恶心出现在13%的患者中，肝酶升高出现在14%的患者中。腹泻和呕吐——通常是其他口服激素阻断剂的问题——几乎未出现。
严重副作用影响了约23%的患者，但只有3%因副作用而停止治疗。药品标签包含关于心律变化和对发育中胎儿有害的警告。
现在的变化
在此次批准之前，没有任何PROTAC被用作药物。该机制在动物和早期人体试验中有效，但该领域一直在等待三期临床试验的确认。现在终于到来了。
对于ER阳性、HER2阴性乳腺癌且对一线治疗不再有反应的女性，ESR1血液检测现在为她们打开了一扇门。
那些肿瘤携带突变的患者——接近一半——现在有一种每日一次的药片，效果优于先前的标准疗法，且就诊次数更少、副作用更轻。
其他针对不同蛋白质的PROTAC药物——用于前列腺癌、自身免疫疾病和神经退行性疾病——现在离临床应用更近了。
最近的一篇论文列出了数十种正在研发的PROTAC。Vepdegestrant已经达到了标准。PROTAC研发管线现在在临床上得到了证实。
该研究发表在《新英格兰医学杂志》上。
【全文结束】