摘要
背景
真实世界数据(RWD)和真实世界证据(RWE)正成为药物评估中传统临床试验的重要补充，特别是在患者群体较小的罕见神经肌肉疾病领域，这增加了结果的不确定性。强有力的真实世界证据可以降低这种不确定性，并为孤儿药(ODs)的监管决策提供依据。
目标
回顾欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)如何在2015年1月至2025年1月期间将真实世界证据纳入神经肌肉疾病的孤儿药审批流程。
方法
我们回顾了所有公开可获取的EMA欧洲公共评估报告和针对神经肌肉疾病适应症的孤儿药FDA审查文件包。每份文件都经过筛选，以确定其中提及的真实世界数据来源以及监管机构对由此产生的真实世界证据所赋予的权重。
结果
我们确定了EMA批准的14种孤儿药和FDA批准的13种孤儿药，FDA对真实世界证据的使用更多。适应症包括脊髓性肌萎缩症(EMA/FDA 3/3)、肌萎缩侧索硬化症(1/3)、淀粉样变神经病变(2/2)、弗里德赖希共济失调(1/1)、Lambert-Eaton综合征(1/1)、重症肌无力(2/2)、肌强直性疾病(1/0)和杜氏肌营养不良症(2/1)。在18份可评估的文件中，临床结局评估(COA)报告如下：患者报告结局39.1%，临床医生报告结局34.7%，观察者报告结局13.1%和表现结局13.1%。只有tofersen药物包含了所有类型的临床结局评估。
结论
FDA和EMA在孤儿药评估中使用真实世界证据的情况都在增加，前者比后者更为显著。迫切需要统一的方法学标准和透明的报告框架，以生成有利于各利益相关方的高质量证据。
引言
电子生成和存储临床数据的可能性在孤儿药(ODs)研究中取得了显著进展。然而，为了促进这一进展，监管机构应考虑实施创新的试验设计，制定灵活的政策，并纳入真实世界数据(RWD)来评估临床结果。美国食品药品监督管理局(FDA)对RWD的定义是：从各种来源（如电子健康记录或疾病登记处）常规收集的与患者健康状况和/或医疗服务提供相关的数据。真实世界证据(RWE)是从RWD分析中得出的关于医疗产品使用及其潜在益处或风险的临床证据。它可以为治疗开发、医疗系统研究、质量改进、安全监测和良好控制的有效性研究提供信息。在依赖现有数据分析和报告中提供的证据时应谨慎，因为它可能导致错误的结论。这种担忧在罕见疾病的精准分子医学中尤为相关。出于这些原因，一个需要考虑的重要方面是如何使用和报告RWE。一组加拿大研究人员于2023年5月发布了一份指南，其中包含报告RWE的建议。
RWE有多种类型，例如通过收集和使用患者报告结局(PROs)获得的数据，这些数据可以从患者角度提供有关健康干预措施有效性、安全性和耐受性的宝贵信息。欧洲药品管理局(EMA)目前将RWE用于安全监测，并最近宣布到2025年将把RWE的使用扩展到其监管案例的各个方面。2016年12月签署成为法律的《21世纪治愈法案》旨在帮助加速医疗产品开发，并将创新带给美国有需要的患者。该法规建立在FDA将患者观点纳入药品、生物制品和医疗器械开发工作的基础上。它增强了改进临床试验设计的能力，包括使用RWE和临床结局评估(COA)，预计这将加速新医疗产品的开发和审查。COA描述感受或功能，可由医疗保健提供者、患者或护理人员报告。有四种类型：患者报告结局(PROs)、临床医生报告结局(ClinROs)、观察者报告结局(ObsROs)和表现结局(PerfOs)。它们之间的区别在于对患者健康状况的视角。PROs是通过问卷或数字评分量表获得的患者直接反馈。ClinROs是来自训练有素的医疗保健专业人员的信息，涉及他们对与患者疾病相关的可观察体征或行为的解释。ObsROs是由护理人员报告的与患者健康状况相关的可观察体征的评估。PerfOs是当患者被要求完成明确定义、可重复和标准化的任务（如词语恢复测试）时收集的测量结果。
两个机构都会为每个上市许可申请（无论批准与否）发布全面的评估文件：欧洲药品管理局发布欧洲公共评估报告(EPAR)，而美国食品药品监督管理局提供药物审批文件包(DAP)。
本研究的目的是分析EMA和FDA如何在2015年1月至2025年1月期间将RWD和RWE纳入神经肌肉疾病的孤儿药审批。
方法
我们回顾了2015年1月1日至2025年1月1日期间由EMA和FDA授权或拒绝的神经肌肉疾病孤儿药。兽药、已撤回药物和不符合临时标准的药物被排除在外。
EMA策略搜索是在2025年3月5日进行的高级搜索，纳入标准为：人类类别、药品名称和活性物质/国际非专利名称(INN)/通用名称（显示所有选择）、药品和孤儿药。
结果
通过应用前述纳入标准，我们从EMA网站检索到110个结果。然后，我们在EMA搜索中选择了"孤儿药"过滤器，只剩下17个结果。在审查这些结果时，排除了两种孤儿药，因为它们用于治疗非神经肌肉疾病。最终，包含了来自EMA的15种孤儿药。
另一方面，FDA搜索是通过时间过滤器进行的，并按月下载了药物审批报告。
讨论
本研究在推断RWD和RWE在决策中的权重方面存在局限性。这是因为文件中RWE的识别基于明确提及和上下文使用，这本身反映了EMA和FDA的报告实践。然而，仅从这些文件中无法客观量化RWE对最终监管决策的影响程度，因为EPAR和DAP都没有明确为不同因素分配相对权重。
结论
本次回顾显示，RWE正清晰且日益深入地整合到神经肌肉疾病孤儿药的监管评估中。在2015-2025年的审批中，FDA在更高比例的文件中引用了RWE，并比EMA使用了更广泛的数据来源。对孤儿药评估的RWE依赖正在加速，FDA在使用频率和深度上都超过了EMA。迫切需要统一的方法学标准和透明的报告框架来生成高质量证据。
伦理声明
无需伦理批准。
作者贡献
BGP设计了研究，BGP和JMP撰写了手稿，BGP和JMG进行了研究；BGP和JMG分析了数据；JMG、MP和PM进行了审阅。
生成式AI使用声明
作者声明在准备手稿过程中未使用生成式AI。
资金来源
未收到任何资金支持。
竞争利益声明
作者声明，本研究是在不存在任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
致谢
我们要感谢患者和护理人员的坚韧不拔，以及所有参与罕见神经肌肉疾病孤儿药开发和许可的各方。巴塞罗那大学已通过开放获取方式提供本文。
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