在备受瞩目的《新英格兰医学杂志》文章中，美国食品药品监督管理局（FDA）官员文尼·普拉萨德医学博士和马丁·马卡里医学博士提出了一种新型监管路径，可能彻底改变定制化基因编辑疗法的研发和审批模式。
该新项目名为"合理机制路径"，旨在为个性化疗法开辟新的上市渠道。普拉萨德和马卡里表示，该路径有望将近期"婴儿KJ"单例治疗的成功经验扩展为广泛应用的监管方案，为约3亿罕见遗传病患者带来可及性治疗的新希望。基因编辑生物技术公司Verve Therapeutics联合创始人、参与婴儿KJ治疗的柯伦·穆苏努鲁医学博士指出，尽管文章"细节较少"，但其重要性在于"为我们打开了向FDA申请会议的大门，以讨论该路径如何影响苯丙酮尿症和尿素循环障碍平台的开发"。
FDA官员指出，该路径将优先考虑罕见病——特别是致命性疾病或导致严重儿童残疾的疾病，但也适用于常见病，尤其是无替代疗法或存在重大未满足需求的疾病。根据FDA领导层说明，入选该路径的核心原则是：仅针对已明确生物学病因的疾病。包括FDA局长马卡里和生物制品评价与研究中心主任普拉萨德在内的卫生官员一直公开支持新型细胞和基因疗法的发展。然而，FDA近期多项负面决策曾抑制行业乐观情绪，此次新路径被视为提振创新疗法开发热情的重大举措。
"FDA将作为合作伙伴和指导者推动这些疗法上市，我们的监管策略将与时俱进，匹配科学进步的步伐，"普拉萨德和马卡里在文章结尾强调。该路径的核心在于：允许为已建立合理生物学机制的个体化疗法提供上市批准。
婴儿KJ案例为该路径提供了实践依据。这名男婴被诊断患有严重的氨甲酰磷酸合成酶1型（CPS1）缺乏症，这种遗传性罕见病导致消化过程中无法处理蛋白质，可能引发严重脑损伤甚至死亡。研究人员确认CPS1基因突变为病因，即FDA所称的"特定分子或细胞异常"。费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的研究团队利用CRISPR基因编辑技术开发了定制疗法。为获得FDA治疗许可，医疗团队"依据了未经治疗人群的疾病自然史详实数据"。以婴儿KJ为例，FDA官员指出该路径要求提供药物成功作用靶点的证据——在该案例中，机构采纳了小鼠模型显示42%肝细胞成功编辑的数据。
FDA表示将在可行情况下接受"非动物模型"，承认有时人体活检可能不适用。"FDA愿意考虑部分患者的成功靶点编辑数据，在特定情况下甚至接受首例给药患者数据，"文章指出。此外必须提供临床结局改善的证据，即足够有力的数据"排除回归平均值现象"。官员强调将以既往经验为基准，某些情况下FDA可能接受患者自身作为对照。"一旦制造商连续在多位患者身上通过不同定制疗法取得成功，FDA将推进产品上市授权，"文章指出，"制造商随后可利用此类个性化产品的平台数据，为其他适应症的类似产品获取上市批准。"根据具体证据，FDA可能授予加速批准或常规批准。
获批后，制药企业需开展上市后真实世界证据收集，以确认疗效及排除脱靶编辑等意外安全信号。FDA推出该路径是意识到传统药物研发模式（即在大规模患者群体中通过随机临床试验测试单一药物）无法适应个体化基因编辑疗法。除追求婴儿KJ式的单例同情用药外，穆苏努鲁及其合作者丽贝卡·艾伦斯-尼克拉医学博士近期在《美国人类遗传学杂志》指出，"这将是对罕见病群体的失职"。
新路径实质上将监管重心从审批每个单一药物，转向基于相同技术为部分个体化治疗清除治疗平台障碍；同时从繁琐的疗效研究转向评估治疗的底层科学及其直接生物效应，大幅降低每项产品的证据提供负担。用普拉萨德和马卡里的表述，机构将在"药理效应与生物学合理性一致且符合观察到的临床结局"时批准疗法。
再生医学联盟在声明中表示，该细胞和基因疗法协会"热烈欢迎FDA新路径"，认为监管现代化将惠及患者并帮助美国生物技术行业应对中国日益激烈的竞争。"我们鼓励FDA通过正式指南推动这一愿景的落实，确保实施的一致性、清晰度和适当监管，使婴儿KJ的故事成为常态而非特例，"该组织强调。美国卫生与公众服务部发言人向《Fierce Biotech》表示："FDA计划发布CBER-CDER联合指南规范合理机制路径。"
尽管文章承认该政策最初从细胞和基因疗法（属CBER管辖范畴）视角设计，普拉萨德和马卡里表示"没有理由认为此类原则未来不会扩展至其他药物"。但基于现有标准，难以想象其他现有疗法符合该路径条件。除婴儿KJ医疗团队和再生医学联盟外，William Blair分析师在周四致客户的报告中也指出"该路径的应用范围，特别是超越罕见病领域的适用性仍较模糊"。分析师以开发用于自身免疫疾病的CAR-T疗法为例，推测若FDA将致病性B细胞视为疾病根源，开发者可能适用该路径。但由于患者呈现不同自身抗体，尚不清楚不同抗体是否被视为不同生物学病因。
更值得注意的是，该路径原则似乎与FDA近期对uniQure亨廷顿病基因治疗候选药物的立场转变相悖。uniQure近期震惊基因治疗界地宣布，FDA不再认可基于外部对照比较的1/2期研究数据足以支持该基因疗法（代号AMT-130）的加速批准申请。该试验性疗法针对高未满足需求的罕见病，旨在靶向沉默HTT基因这一明确生物学病因。William Blair分析师指出："它共享了展示疾病自然进程的自然史数据，在动物模型中确认了靶点结合，并在连续多位患者中显示临床获益，似乎完全符合合理机制路径标准。"分析师团队补充道："尽管我们总体积极看待该发展，并预期其将加速细胞和基因平台的风险排除，但仍期待更详细的路径指南以明确其对我们覆盖企业的具体影响。"
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