耶鲁医学院(YSM)研究人员在理解如何治疗硬皮病和移植物抗宿主病等纤维化疾病方面取得了关键突破。
纤维化疾病是一组通常为自身免疫性的疾病，其特征是过度的组织瘢痕形成。它们会严重阻碍患者的生活质量，在某些情况下甚至会危及生命——纤维化导致发达国家约45%的死亡。然而，目前尚无有效治疗方法。
现在，发表在《Blood》杂志上的一项研究中，研究人员开发了一种单克隆抗体，有望成为患者的新疗法。而在《Nature Communications》上发表的另一项研究中，同一研究团队发现了一条可能介导纤维化的信号通路，这可能成为未来疗法的目标。
"纤维化治疗是一个巨大的未满足需求，"YSM免疫生物学Sterling讲席教授、研究共同负责人Richard Flavell博士说，"更好地理解这些疾病可能会带来帮助患者的新药物。"
新治疗性抗体减轻纤维化
先前的研究将一种名为表皮生长因子受体(EGFR)的蛋白质上调——该蛋白质有助于控制细胞的生长和增殖——与纤维化疾病联系起来。通常，这种蛋白质有助于促进伤口愈合。但当它过度激活时，会产生与纤维化相关的过度瘢痕组织。
2022年，YSM研究人员发现，硬皮病（一种导致皮肤和有时内脏器官纤维化的罕见自身免疫性疾病）患者的皮肤样本中，与EGFR结合的信号分子epiregulin水平升高。
他们假设更多的epiregulin可能导致EGFR过度激活，从而导致硬皮病中的纤维化。为了验证这一想法，他们在动物模型中使用抗体靶向并减少epiregulin，发现这逆转了纤维化。
基于这些发现，在他们最新的研究中，研究团队开发了一种新型人源抗epiregulin治疗性抗体，并测试了其减轻移植物抗宿主病的能力，这是干细胞或骨髓移植的并发症，供体免疫细胞攻击身体并在某些情况下导致纤维化。
首先，研究人员比较了硬皮病和移植物抗宿主病患者的单细胞RNA测序数据，以识别驱动两种疾病中纤维化的共同机制，他们确认上调的epiregulin是一种共同的病理表现。
"真正突出的是，epiregulin信号，就像我们之前在硬皮病中看到的那样，在这种纤维化移植物抗宿主病患者中非常明显，"YSM皮肤病学助理教授、研究共同负责人Ian Odell医学博士说。
然后，研究团队在人源化小鼠模型和患者皮肤活检中测试了他们的抗EREG抗体，发现抑制epiregulin降低了与纤维化相关的生物标志物。这些发现表明，这种治疗性抗体可能是治疗各种类型纤维化疾病患者的有前景的新疗法。
在未来的研究中，研究人员计划在其他纤维化疾病（如狼疮和化脓性汗腺炎）中测试这种疗法。
研究人员确定纤维化潜在通路
在第二项近期研究中，研究人员旨在进一步了解区分纤维化和非纤维化皮肤病的机制。研究团队比较了七种不同炎症性皮肤病的单细胞RNA测序数据。
一些疾病，如特应性皮炎和银屑病，与发红和脱屑有关，但没有纤维化。他们还分析了硬皮病、移植物抗宿主病和狼疮等纤维化疾病患者的数据。
他们的分析显示，纤维化疾病与成纤维细胞中一种名为STAT1的蛋白质活性增强相关，而成纤维细胞是纤维化疾病中过度激活的关键细胞类型。
为了更好地理解STAT1如何与EGFR信号通路相互作用以驱动纤维化，研究人员开发了缺乏STAT1的小鼠模型。当研究团队激活EGFR时，他们发现与正常动物模型相比，没有STAT1的小鼠表现出较少的纤维化。
"如果我们通过诱导损伤来激活EGFR，而没有STAT1存在，那么没有任何纤维化基因被激活，"Odell说。
研究人员对体外培养的成纤维细胞进行了进一步实验，证实STAT1是纤维化发作所必需的。
目前皮肤疾病的治疗方法包括靶向JAK-STAT通路的Janus激酶(JAK)抑制剂。先前研究表明，JAK的激活可以触发STAT1等STAT蛋白的活性。虽然JAK抑制剂可以成功治疗特应性皮炎和银屑病等皮肤疾病，但在减轻纤维化方面效果较差。当前研究表明，EGFR信号可以独立于JAK激活STAT1，这可以解释为什么JAK抑制剂对纤维化疾病效果不佳。研究人员表示，这种EGFR-STAT1通路是潜在疗法的一个有前景的新靶点。
重要的是，epiregulin对EGFR-STAT1通路的上调激活并不总是活跃的——它仅在特定条件下（如存在损伤或炎症时）才会启动。
"这些靶点不是日常生活所必需的——我们预计抑制它们不会产生显著副作用，"Odell说，"我们预期会有一个非常安全的特性。"
这些新研究强调了治疗纤维化疾病的两个有前景的治疗途径。研究人员乐观地认为，它们将带来新的工具，大大改善患者的生活质量。"未来充满希望，"Flavell说。
更多信息：Nathan M Newton等人，《硬皮病移植物抗宿主病和硬皮病共享失调的基因表达，可通过EREG治疗性抗体改善》，《Blood Journal》(2025)。DOI: 10.1182/blood.2025029836
Anahi V. Odell等人，《EGFR-STAT1通路驱动纤维炎症性皮肤病中纤维化的启动》，《Nature Communications》(2025)。DOI: 10.1038/s41467-025-64648-9
期刊信息：Nature Communications，《Blood》
由耶鲁医学院提供
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