创新绽放Drug discovery fueled by curiosity, teamwork and federal funding

创新绽放

好奇心、协作与公共资金如何孕育救命疗法

作者：克里斯塔·康格

插图：布莱恩·斯托弗

摄影：米沙·格拉文诺

2026年2月25日

杰克·加德莱拉（Jack Gardella）21岁大学即将毕业时，一次斯坦福医学院（Stanford Medicine）的就诊揭示了他患有严重的心脏病。一夜之间，他对自身健康的认知彻底改变。“这显然不是好消息，”现年31岁的加德莱拉说。但当时他年轻健康，没有任何症状。

随着时间推移，情况开始变化。这位居住在内华达山脉（Sierra Nevada）山麓小镇附近的第五代牧场主，在日常劳作或徒步时容易疲劳。

“90%的情况下，当我走上山坡或从躺卧状态突然站起时，都会感到心脏在费力工作，”加德莱拉说。在斯坦福医院的定期检查中，他了解到一种可能的药物治疗方案，用于治疗他的疾病——肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy）。

重要性

• 每500人中就有1人患有肥厚型心肌病，这是心力衰竭的主要病因之一。
• 新药首次为此病症提供精准疗法。
• 该药物源于对肌肉收缩中两种关键分子相互作用的好奇心驱动型研究。

患有此病的患者，其心脏搏动过于有力，导致左心室——向全身输送富氧血液的主要泵血腔室——内壁增厚。这种增厚随时间恶化，使心脏泵血效率降低，甚至可能阻断血液流出心脏。

美国约每500人中就有1人患有肥厚型心肌病。部分患者症状与加德莱拉相似，但该疾病也可能隐匿发作；它是年轻人猝死的主要原因。加德莱拉幸运地被早期诊断。

“我始终抱有希望，但潜在疗法似乎也有些遥不可及，”加德莱拉谈及治疗前景时说。然而2024年3月，医生告知他符合尝试新获批药物马瓦卡棉（mavacamten）的条件。两周内，这位育有两个年幼孩子的父亲就注意到显著改善。“我感觉好多了，不再气短，和孩子们在地板上玩耍后站起也不会头晕。我非常激动，”他说。

马瓦卡棉由詹姆斯·斯普迪奇（James Spudich）博士实验室研发，于2022年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，历经四十余年持续研究。该药用于治疗肥厚型心肌病，即年轻人猝死的首要原因。“马瓦卡棉是该患者群体有史以来最大的单一治疗突破，”斯坦福遗传性心血管疾病中心（Stanford Center for Inherited Cardiovascular Disease）主任、医学副教授维多利亚·帕里克（Victoria Parikh）博士说，“我们首次拥有针对肥厚型心肌病的精准疗法，患者往往几乎立即感到好转。”

然而，马瓦卡棉并非一夜之间诞生。它是四十余年公共资金投入数百万美元研究成果的结晶，主要源于生物化学荣休教授詹姆斯·斯普迪奇博士的实验室。

斯普迪奇于1968年在诺贝尔奖得主阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）医学博士指导下获得斯坦福大学博士学位，毕生致力于理解肌球蛋白——驱动细胞分裂及所有细胞多种运动的分子马达——如何将化学能转化为机械运动的分子机制。

他的大量工作聚焦于肌肉纤维如何收缩以移动四肢、吸入空气及泵送血液。直至2025年初，斯普迪奇的研究已获美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）连续41年资助。

这些工作最终以马瓦卡棉的形式获得回报，这是首款直接针对心脏功能障碍病因而非仅缓解症状的药物。自2022年获FDA批准以来，马瓦卡棉已处方数千次，使加德莱拉这样的患者重获新生。

“仿佛乌云散去，”帕里克说，“我们见证了前所未有的心脏反应——患者能够徒步、跑步、攀登高山。他们重新过上了充实的生活。”

该药物的研发只是研究力量的一个鲜明例证：科学进步不仅依赖于突发性飞跃，更源于知识的耐心积累——其中大部分建立在无即时临床回报保证的好奇心驱动型公共资助研究之上。这也提醒我们，科学进步取决于愿意并能够数年乃至数十年攻克难题的研究者，以及NIH等机构的关键支持。

将试管中的微光转化为改善甚至拯救生命的药物，需要庞大的科学努力、协作与坚韧不拔的毅力——但这还不够。成功还取决于建立从学术实验室到风险资本支持的生物技术企业的成熟路径，以推进、测试和制造潜在疗法。简言之，好奇心、团队合作与资金机制必须汇聚，方能推动医学前进。

以好奇心为指引

斯普迪奇最初并未打算开发重磅心脏病药物。但他在20世纪60年代末至70年代初对多学科训练的非同寻常关注（当时极为罕见），为他奠定了生物化学、遗传学和结构生物学的坚实基础，使他得以在纳米级别（十亿分之一米，约人类头发宽度的1/100,000）细致研究肌肉收缩中两种关键分子——肌动蛋白（actin）和肌球蛋白（myosin）——的相互作用。

数十年来，他的实验室纯化了这些蛋白质并从各个角度研究其功能。在此过程中，他创办了三家公司，筹集数千万美元风险资本，将研究成果从实验室推向临床。但他的原始研究与药物发现明显无关。

“1971年我选定的模式生物是一种名为盘基网柄菌（Dictyostelium）的变形虫，其与当今药物发现的相关性之低，很可能难以获得政府资助，”斯普迪奇回忆道，“我选择它是因为它能进行遗传实验，且适合大规模培养——这对于获取生化研究所需的纯化蛋白质至关重要。”

盘基网柄菌（常被误称为黏菌，因其并非真菌）生活在潮湿富有机质的土壤中，以多种土壤细菌为食。作为肌肉力学研究的模式生物，它极具优势：它是一种真核生物——即比细菌更高级的进化类别，与包括人类在内的所有高等生物共享。

它还拥有独特生命周期——既能以单细胞形式存在，也能形成多细胞生物。当可食用的细菌减少时，成千上万的单细胞盘基网柄菌会迁移聚集，形成类似鼻涕虫的多细胞团块，移动至土壤表面后分化为“子实体”，以便更好地扩散到新环境并确保生存。

所有这些运动都需要“肌肉”。确切地说，并非肌肉本身，而是由细胞内部支架——即细胞骨架（cytoskeleton）——协调的运动。这些运动由肌动蛋白和肌球蛋白驱动，这与触发人体全身肌肉（包括心脏）收缩和舒张的蛋白质相同。

“马瓦卡棉是该患者群体有史以来最大的单一治疗突破。”

维多利亚·帕里克，医学副教授

在斯坦福职业生涯初期，斯普迪奇及其团队成员投身于识别和纯化盘基网柄菌中的肌球蛋白和肌动蛋白，并研究其功能——这可追溯至他在科恩伯格实验室的研究生时期。

正是此时，研究人员偶然发现了一项令盘基网柄菌作为模式生物更强大的特性。

“我实验室的一名研究生意外发现——令整个领域震惊——可以通过同源重组（homologous recombination）过程替换盘基网柄菌中的肌球蛋白基因，”斯普迪奇说。

“因此，我们能制造缺乏功能性肌球蛋白的细胞，并用突变分子基因替代，观察结果。这是生物化学与细胞生物学的强大结合，如今很少采用，因为此类模式系统难以获得资助，尽管它们往往对这类方法具有独特适应性。”

突变肌球蛋白马达

凯西·拉佩尔（Kathy Ruppel）博士作为医学博士/哲学博士（MD/PhD）学生，于20世纪80年代末加入斯普迪奇实验室攻读博士学位。

幸运的是，缺乏肌球蛋白的盘基网柄菌不会死亡；在液体培养的试管中，它们仅无法分裂，反而转变为具有多个细胞核的大型细胞。这使拉佩尔能清晰评估多种突变对斯普迪奇实验室刚确定的肌球蛋白分子马达域——即其“头部”——的影响。

研究人员基于20世纪50-60年代的研究推测：当肌球蛋白II（一种具有双头和绳状尾部的分子）的粗丝滑过含肌动蛋白的细丝时，肌肉运动便发生。

收缩过程被推测为：肌球蛋白头部钩住邻近肌动蛋白细丝，如同拔河比赛中的队友协同发力，缩短称为肌小节（sarcomere）的纤维。此动作能量来源于分解名为三磷酸腺苷（ATP）小分子中的化学键。

“我们能取出盘基网柄菌分裂所需的肌球蛋白，并用不同突变肌球蛋白替代，观察哪些版本可修复缺陷，”拉佩尔说，“这是首次系统研究肌球蛋白突变如何影响马达功能。我们当时并未意识到所研究内容可转化为临床应用。这纯粹是出于好奇：探究该马达如何将ATP水解转化为运动和力量，我们由此开始深入理解。”

“目睹肌动蛋白细丝以肌肉收缩时的相同速率在肌球蛋白涂层玻璃上移动，是个令人惊叹的时刻。它震撼了所有人，彻底改变了研究。”

詹姆斯·斯普迪奇，生物化学荣休教授

1990年，拉佩尔刚加入斯普迪奇实验室不久，哈佛大学研究家族性肥厚型心肌病的团队发现：一个跨越数代的大家族中，所有患病成员的肌球蛋白基因均存在特定突变——DNA序列中微小的单核苷酸变化。这是首次暗示肌球蛋白功能是心肌病的关键组成部分。

但盘基网柄菌的肌球蛋白与人类版本差异过大，无法直接测试这些突变的影响。而对心脏功能至关重要的人类肌球蛋白版本——β心脏肌球蛋白II（beta cardiac myosin II）——在实验室中曾被认为几乎无法制造。

由于缺乏人类肌球蛋白进行研究，斯普迪奇实验室在20世纪90年代进一步深化了对肌球蛋白马达的理解，开发出一种精确测量肌动蛋白细丝在玻璃载片上兔骨骼肌球蛋白分子层移动的方法，并与斯坦福医学院诺贝尔奖得主、物理学家朱棣文（Steven Chu）博士合作，设计激光陷阱以测量肌球蛋白分解单个ATP分子时肌动蛋白的运动力度和位移长度。

“这是还原主义方法的力量，”斯普迪奇说，“目睹肌动蛋白细丝以肌肉收缩时的相同速率在肌球蛋白涂层玻璃上移动，是个令人惊叹的时刻。它震撼了所有人，彻底改变了研究。”

他们的实验堪称肌肉生物学领域的杰作，首次确定了单个肌球蛋白马达单次做功产生的力量和距离。终于，肌肉运动的分子细节得以揭示。

靶向肌小节的药物

“当时，我从未考虑涉足生物技术领域，”斯普迪奇在2024年《生理学前沿》（Frontiers in Physiology）的综述文章中回忆道。

但1995年，他受邀加入史克必成公司（SmithKline Beecham Ltd.，现葛兰素史克GSK plc）的发现委员会。斯普迪奇大力倡导针对细胞骨架开发治疗心脏疾病和癌症的新药管线，但公司有其他优先事项。1998年，斯普迪奇与几位同事创立动力系统公司（Cytokinetics），专注于基于细胞骨架的疗法——主要寻求增强心脏肌球蛋白活性以对抗心力衰竭。

“吉姆长期持有这一想法——你可以靶向肌小节，”斯普迪奇实验室前博士后学者、现任斯坦福医学院心血管医学助理教授兼门诊心力衰竭与心肌病服务中心医学主任的川奈雅崇（Masataka Kawana）博士说，“但要做到这一点，必须对人类心脏肌球蛋白有绝对精确的理解。没有捷径。”

最终，2010年，科罗拉多大学博尔德分校的研究人员破解了表达人类β心脏肌球蛋白II的难题。拉佩尔在斯坦福医学院、哈佛大学和加州大学旧金山分校完成儿科心脏病学临床培训后，重返斯坦福加入斯普迪奇，将联合实验室的研究焦点转向理解加德莱拉所患肥厚型心肌病的病理机制。川奈雅崇随后加入，完善了团队。

“没有精准科学，就无法实现精准医学。”

川奈雅崇，心血管医学助理教授

2012年，斯普迪奇与领域内另三位专家创立肌心公司（MyoKardia Inc.），专注于开发靶向肌球蛋白在肥厚型心肌病中作用的药物，数月内筹集近4000万美元风险资本。

但公司及斯普迪奇实验室的研究人员很快陷入困境：已知与遗传性心肌病相关的肌球蛋白突变，并未显著且持续地增加单个分子产生的内在力量、运动速度或ATP分解速率——而这些都可能解释过度收缩现象。

“因此我们知道模型有问题，”斯普迪奇说。经过数月思考，2014年他在梦中找到了答案：疾病相关肌球蛋白突变并未改变分子功能，而是增加了可钩住肌动蛋白细丝的肌球蛋白头部数量。如同拔河比赛中参与者增多，整体收缩力量大幅增强。

肌心公司的研究人员立即开始调整从小分子库中筛选并授权自动力系统公司的化合物——这些化合物具有抑制肌球蛋白的能力。他们取得了突破。化学修饰其中一种分子的扭转结构，得到了优异的突变肌球蛋白功能抑制剂。“我们当时毫不知情，十年后，公司成立头六个月内掌握的分子竟会成为临床候选分子，最终获FDA批准……”斯普迪奇在2024年《生理学前沿》文章中回忆道。

该分子即马瓦卡棉，通过使部分过度活跃的肌球蛋白头部退出工作、回归“关闭”状态来降低心脏收缩力度至正常水平。当肌心公司团队在小鼠中进行马瓦卡棉的临床前实验，继而在人体开展临床试验时，大型制药公司开始关注。2020年，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）收购肌心公司。2022年，马瓦卡棉获准用于人类。

跨越死亡之谷

马瓦卡棉的快速成功并非常态。进入临床试验的候选药物中，仅约10%能通过所有障碍成为获批药物。对拉佩尔和川奈雅崇而言，这印证了基础研究在药物开发中的重要性。

“这太神奇了，”拉佩尔说，“我们能从理解基础科学出发，做出合理推测：‘如果这是问题所在，调整此处可能有效’，并在相对较短时间内见证其成真。”

总计，该药物开发耗资约10亿美元——远超学术机构对未经验证药物的投入能力。

“作为临床医生参与斯坦福医学院的马瓦卡棉临床试验，对我意义重大，”川奈雅崇说，“我在实验室研究此药，将其加入实验以了解其基础作用机制。如今我为患者开具此药并见证其改善。我们之所以能开展这些研究，全因吉姆数十年如一日研究盘基网柄菌肌球蛋白。没有精准科学，就无法实现精准医学。对肌球蛋白分子水平——直至单个氨基酸——的理解，使我们构建出针对肥厚型心肌病真正病因而非仅症状的药物。”

帕里克指出，该中心目前已有150多名患者使用马瓦卡棉。“这对患者和我们都是赋能，”她说，“我们曾多年竭力使用现有药物——一套不匹配的药物组合——而如今心脏的反应方式前所未有，结果清晰明了。”

像加德莱拉这样的患者可能很快拥有新选择：斯普迪奇创立的首家公司动力系统公司研发的药物近期获FDA批准，用于治疗同一疾病。该药物阿菲卡棉（aficamten）作用机制与马瓦卡棉相似，通过减少与肌动蛋白结合的肌球蛋白头部数量起效。但阿菲卡棉代谢更快，可能允许更精细的剂量调整和收缩力控制。

2019年，斯普迪奇、其妻子安娜·斯普迪奇（Anna Spudich）博士、拉佩尔及两位前博士后达山·特里维迪（Darshan Trivedi）博士和苏曼·纳格（Suman Nag）博士共同创立凯诺迈克斯公司（Kainomyx Inc.），通过破坏疟原虫细胞骨架以靶向治疗疟疾。

“与肌心公司获得制药公司和投资者数亿美元支持不同，风险资本家不愿资助疟疾研究，”斯普迪奇说，“我们有一些极佳的候选药物。不会赚取分文，但我们认为这是对社会的回馈。我们从不为利润而做，但将基础研究知识转化为药物令人欣慰。”

“这难以置信，是我从未想象的，”斯普迪奇谈及研究生涯轨迹时说，“我非常幸运能长寿至此，见证这些非常基础、近乎深奥的生物化学与生物物理学研究，最终帮助了众多患者，他们说‘这对我是变革性的’。没有NIH对基础研究的资助，这一切都不可能实现。”

生物化学荣休教授

本人述说：“这难以置信，是我从未想象的。我非常幸运能长寿至此，见证这些非常基础、近乎深奥的生物化学与生物物理学研究，最终帮助了众多患者，他们说‘这对我是变革性的’。”

斯普迪奇实验室高级研究科学家兼共同首席研究员

本人述说：“我们能从理解基础科学出发，做出合理推测：‘如果这是问题所在，调整此处可能有效’，并在相对较短时间内见证其成真。”

医学副教授（心血管医学）

帕里克负责运营斯坦福遗传性心血管疾病中心，为患者提供诊疗并研究心肌病的遗传基础。她同时担任医学部战略与创新副主席——专注于精准医学的实施方式。

• 2005年获斯坦福大学学士学位，2011年获斯坦福医学博士学位。
• 感恩节假期曾徒步至不丹虎穴寺。
• 热爱现场音乐——最近观看了Lord Huron乐队、Preservation Hall爵士乐团和斯坦福大学合唱团演出。
• 最喜欢的作家是帕特里克·拉登·基夫（Patrick Radden Keefe）和琼帕·拉希里（Jhumpa Lahiri）。

本人述说：“我研究这些疾病，旨在改变患者感受，助其实现理想生活。但现实是，直到现在，这仍是95%的汗水与5%的庆祝。我们缺乏靶向病因的药物。马瓦卡棉真正将天平转向庆祝。如今，想到‘今天我将用这款酷炫药物帮助某人’，门诊工作令人振奋。”

【全文结束】