本周一，美国卫生与公众服务部（HHS）部长小罗伯特·F·肯尼迪和美国食品药品监督管理局（FDA）局长马蒂·马卡里博士宣布，经过20年，他们将纠正一项医疗错误——马卡里称之为"现代医学最严重的失误之一"——推动移除针对绝经期症状激素治疗的"黑框警告"。
通过取消针对含雌激素产品可能引发心脏病、乳腺癌及潜在痴呆风险的全类别 boxed warning，FDA预计此举将扩大一种马卡里形容为"影响力堪比抗生素和疫苗"的疗法的可及性。马卡里将这项已实施22年的广泛警告归咎于有缺陷且被曲解的研究，称其已成为教条和"医学群体思维"，导致人们恐惧并忽视女性绝经期的"情绪波动、夜间盗汗、体重增加、潮热及离婚问题"。他盛赞激素治疗具有"深远的长期健康益处，鲜有人知，甚至许多医生也不了解"。
"激素替代疗法挽救了婚姻，将女性从抑郁中解救出来，防止儿童失去母亲，"马卡里表示。肯尼迪在包括其妻子和两个女儿在内的听众面前表示，提供雌激素或雌激素与孕激素组合的处方药丸、乳膏、喷雾、贴片和注射剂可显著降低女性患心脏病和痴呆的风险，甚至延长寿命达十年。
治疗女性的医生们对部分决定表示欢迎，但担忧激素益处可能基于过时或刻意挑选的数据被过度宣传。一些人表示，从所有形式的激素治疗（尤其是将雌激素输送至全身的药丸）中移除黑框警告缺乏科学依据，淡化了长期使用的真实风险。他们强调这些并非神奇药物，益处与风险因女性个体而异。
"我非常担心这种对激素替代疗法的全面拥抱却未理解相关数据，"克利夫兰诊所女性心血管中心主任、介入心脏病专家莱斯利·赵博士表示。赵是2023年发表的一项全面研究综述的主要作者，该综述详细阐述了不同年龄和健康史女性使用激素治疗的风险与益处。赵和其他专家表示，当前需要更好的平衡。他们要求FDA官员和医生将激素治疗视为具有益处和风险的普通药物，并记住激素已非治疗绝经症状的唯一选择。
在大肆宣扬激素益处后，马卡里强调医生和患者将决定使用何种治疗及持续时间。他表示政府并非医生，"我们希望人们与医生交谈，希望医生掌握正确信息，部分意味着移除这些吓人的黑框警告，并将细致讨论纳入药品包装说明。"
FDA政策转向过程
2002年，一项大型政府资助的随机对照试验"妇女健康倡议"被外部专家小组提前终止，该小组实时监测结果后认定，雌激素与孕激素组合治疗的风险大于益处。2003年，FDA经详细分析后要求将含雌激素疗法的风险以黑框警告形式突出标注于产品标签上。
"基本上，我们从人人想将雌激素加入水中预防心脏病，转向了不敢使用的黑框标签，"斯坦福预防研究中心医学教授、"妇女健康倡议"原始研究员之一玛西娅·斯特凡尼克试验表示，"如今我们又回到'移除黑框标签'，感觉确实走完了一个循环。"
新证据表明，皮肤给药的激素在体内代谢方式不同于全身性雌激素疗法，因此风险可能较低。女性健康倡导者多年来一直主张，这些笼统警告不公平地将皮肤和阴道内壁涂抹的雌激素与提高血液雌激素水平的药丸和注射剂混为一谈。
马卡里本周表示，FDA决定弃用大部分黑框警告（仍提醒有子宫女性勿单独使用雌激素，因其增加子宫内膜癌风险）是基于今年早些时候的专家小组讨论及机构对"最新科学证据的全面审查"。马卡里称FDA工作人员科学家热情支持此举，其证据审查将择期发布。
周二，一位熟知FDA计划的人士表示，马卡里指的是医学期刊JAMA上由马卡里和三名FDA官员合著的一篇观点文章（利益冲突声明中注明马卡里从其2024年著作《盲点：当医学出错及其对健康的意义》的销售中获版税，该书有一章专述激素治疗）。"这篇JAMA观点文章本质上就是审查。FDA进行了全面审查，"该匿名人士表示。
但JAMA观点文章并非研究人员和监管机构通常用于评估治疗益处与风险的详细研究综述，而是引用选定研究支持其观点的立场声明。例如，马卡里在周一宣布时提及2023年"发表于《癌症》杂志"的研究，称"40多项观察性研究一致显示冠心病风险降低30%至50%"。马卡里引用的研究并非美国癌症协会出版的高引期刊《癌症》，而是鲜为人知的《癌症杂志》。马卡里也未提及该论文中"随机对照试验显示，在45-90岁女性分析中，激素替代疗法对冠心病无净效应"的句子。
HHS决策事实清单中引用的其他研究——包括支持"激素治疗可将女性心脏病风险降低50%"的声明——源于数十年前且未纳入最新科学发现的研究综述。支持"激素治疗可将女性痴呆风险降低65%"的引用来自2005年一项仅343名女性的丹麦小型旧研究。
匹兹堡大学医学院妇女健康研究副院长丽贝卡·瑟斯顿博士指出，FDA移除黑框警告的决定"偏离了常规流程"。过去，FDA在考虑移除药物（如2013年糖尿病治疗药物Avandia）的黑框警告时遵循"截然不同的协议"，2016年移除戒烟药Chantix黑框警告时也"采取类似步骤"，包括审查新数据并召集咨询委员会。
当被问及为何未召集咨询委员会审查激素治疗所有数据并向机构提供建议时，马卡里表示因这类委员会"官僚、冗长、常存利益冲突且成本高昂，因此医学专家群体可自发进行积极、全面的讨论"。
寻求更平衡的方法
今年七月FDA关于激素治疗的专家小组会议上，许多专家旨在为特定激素产品——阴道雌激素——争取移除警告。美国妇产科医师学会和更年期协会等医学团体近十年来一直倡导移除这些产品的警告。FDA曾于2018年拒绝移除阴道雌激素产品黑框警告的请愿，理由是缺乏安全性证据。
Brigham and Women's Hospital预防医学部主任乔安·曼森博士表示，阴道雌激素可防止阴道壁组织变薄和干燥，从而避免痛苦性交和尿路感染。插入阴道的雌激素保留在局部组织，似乎不影响血液水平。"针对局部阴道雌激素的黑框警告不当。它缺乏证据支持，导致许多女性无法从这种安全有效的常见致残病症药物中获益，"曼森说。
已制定激素治疗缓解绝经症状使用指南的四大医学协会——美国妇产科医师学会、更年期协会、美国临床内分泌医师协会和内分泌学会——告诉CNN，FDA在做出移除含雌激素产品黑框警告的新决定前未联系他们。
本周，一些专家表示FDA在移除全身性疗法（如不仅停留局部而循环全身的药丸或注射剂）警告时走得太远，尤其缺乏任何新的临床试验证据。医生指出不同雌激素产品对使用者风险水平各异。
"HHS和FDA声称移除激素替代疗法黑框警告将'恢复女性健康的黄金标准科学'。事实上恰恰相反。这些治疗存在记录明确的心血管、认知和癌症安全风险，"公共公民健康研究小组健康研究员尼娜·泽尔德斯周一在声明中表示。泽尔德斯指出，声称激素可延长寿命并预防痴呆和心脏病的说法超出了这些产品的批准用途：治疗绝经症状和预防骨质疏松症中的骨质流失。"FDA高级官员关于激素替代疗法对未经批准适应症有效性的无根据声明，损害了公众对机构决策的信任，"泽尔德斯说。
美国妇产科医师学会主席史蒂文·弗莱施曼博士表示，该组织支持FDA移除黑框警告的决定，因其必将鼓励更多女性与医生就使用激素治疗展开对话。但弗莱施曼提醒，并非所有激素治疗产品风险相同。"区分全身性雌激素产品（如口服雌激素和透皮贴片、凝胶及喷雾）与低剂量阴道雌激素的安全性差异至关重要。与其他所有药物一样，全身性雌激素产品并非零风险，其使用应基于患者与临床医生之间的个性化对话，"他在声明中表示。
激素证据现状
总体而言，专家表示，目前仍无足够证据证明长期服用激素可预防衰老相关慢性疾病。
"大多数绝经后女性可能都能使用激素替代疗法，"克利夫兰诊所的赵表示，"然而，经过多年激素替代试验，我们现在知道对某些女性应进行谨慎讨论，在开始治疗前评估风险收益比。若女性有高血压、高胆固醇或超重，我们应在开始激素替代疗法前暂停并讨论利弊。"
有充分证据表明某些激素治疗可降低髋部骨折风险，许多老年人难以从中恢复。FDA于1988年批准激素治疗骨质疏松症。一项研究估计，激素治疗每使用一年，髋部骨折风险约降低6%，弗雷明汉心脏研究数据显示，当前使用者髋部骨折风险降低65%，既往使用者约降低30%。
但激素治疗并非唯一治疗骨骼健康的药物，专家表示女性应在做决定前与医生权衡所有选择。
有人担忧FDA移除所有类型激素疗法警告（尤其是使全身暴露于激素的药丸）的做法过头，药丸可能使危险血栓风险增加高达五倍。
"若仅针对全身性疗法，我更倾向标签做出更细致调整，"加州大学圣地亚哥分校医学临床教授辛西娅·斯图恩克尔博士表示。"我认为某些雌激素制剂，特别是口服制剂，黑框警告仍相关。对于'妇女健康倡议'中使用的激素治疗组合，我认为这些警告依然适用，因为数据正源于此。"
透皮（皮肤吸收）雌激素乳膏、凝胶、贴片和喷雾似乎不像药丸那样经肝脏代谢。因此有证据表明透皮雌激素形式可能不像药丸那样增加血栓风险。
"若仅针对阴道制剂，我们许多人长期认为这合情合理，"斯图恩克尔说。
其他专家担忧医生和患者会误读FDA行动，将其视为向所有女性使用激素的绿灯。梅奥诊所医师、更年期协会医学主任斯蒂芬妮·福比恩博士表示，已有绝经过后多年患者前来询问是否应服用雌激素。一人甚至询问是否该用其治疗耳鸣及改善同型半胱氨酸和胆固醇等心脏健康指标。
"处境很奇怪，"福比恩说，"每位患者面前，我都在想'我们该站哪边？'"她发现与患者关于激素治疗的对话总是两种截然不同：要么"它不是抗衰老药，不该用于所有问题"，要么"它不会真正害死你。我保证这是安全疗法，可用其缓解潮热"。
匹兹堡大学瑟斯顿在《美国医学会杂志·内科学》近期发表的观点文章中表示，她希望此次女性及其医生不会将激素治疗视为神奇药物，而是像对待其他药物一样审慎考虑。"它有风险、有收益、有适应症、有禁忌症，但既非灵丹妙药也非毒药，"瑟斯顿说。
每位女性都不同，围绝经期和绝经期需求也各具独特性。近年来，FDA甚至批准了两种可帮助女性管理潮热的非激素药物：Veozah和Lynkuet。瑟斯顿强调患者及其医生应仔细考虑选择。"女性理应享有多种不同选择，"瑟斯顿表示。
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