从首创钠通道抑制剂到靶向炎症和数字干预措施，本文展示了疼痛科学如何重塑阿片类药物之外的慢性疼痛治疗方法。
引言
疼痛科学的最新进展，包括钠通道抑制药物的开发以及对伤害感受性疼痛更深入的理解，正在扩展非阿片类药物治疗方案的范围。慢性疼痛现在越来越多地被认为是一种多因素疾病，涉及失调的伤害感受处理、中枢敏化和神经免疫相互作用，而不仅仅是组织损伤。本文探讨了这些新兴疼痛管理策略的机制和生理优势。
靶向药理学方法
现代疼痛科学强调旨在通过靶向疼痛信号传导的基本生物学机制来提供精确、长期缓解的治疗和药理学干预。这些机制特异性方法正在被开发，以改善疼痛控制，同时减少对阿片类药物和其他广谱镇痛药的依赖。
神经生长因子(NGF)抑制剂
神经生长因子(NGF)是一种关键的神经营养蛋白，通过结合感觉系统、交感神经系统和胆碱能系统中伤害感受神经元上的原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)受体来调节疼痛敏感化。
抗NGF单克隆抗体(mAbs)，如坦内珠单抗，已成为缓解伤害感受性疼痛的替代策略。尽管这些药物在III期临床试验中被证实能显著改善参与者的西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)评分，但有关其长期使用的严重安全问题已被报道。这些担忧，特别是快速进展性骨关节炎和关节破坏，已大大限制了其临床开发。
因此，美国食品药品监督管理局(FDA)关节炎咨询委员会确定坦内珠单抗的风险，特别是快速进展性骨关节炎和骨骼完整性问题，超过了其益处，导致其全球开发计划终止。
TRPV1和钠通道调节剂
瞬时受体电位香草素1型(TRPV1)受体是一种多模态阳离子通道，参与在热和酸刺激下传递疼痛信号。早期的临床前研究表明TRPV1拮抗剂能有效管理术后眼部疼痛和皮炎；然而，最近的人体临床试验已发现如冷感和味觉障碍等副作用，限制了其更广泛的临床应用。
离子通道研究中最重大的进展发生在2025年1月30日，当时FDA批准了苏泽曲嗪(Journavx)，这是一种首创的选择性NaV1.8钠通道抑制剂。苏泽曲嗪是一种外周疼痛信号抑制剂，作用于伤害感受器上表达的电压门控钠通道，在信号到达中枢神经系统之前中断疼痛传导。苏泽曲嗪靶向外周感觉神经元中表达的电压门控通道，从而阻断疼痛信号向脊髓的传递，而不具有传统基于阿片类药物的抗疼痛干预的成瘾性。
在急性手术疼痛的关键试验中，与安慰剂相比显示出统计学上显著的改善，支持其作为中度至重度急性疼痛的非阿片类药物选择的作用。FDA对苏泽曲嗪的批准取决于两项关键III期试验的临床证据，这些试验显示在腹部成形术患者中达到有意义缓解的中位时间为119分钟，在拇囊炎切除术患者中为240分钟，而两个队列中等效安慰剂剂量的中位时间为480分钟。
抗炎生物制剂和细胞因子
研究人员正在积极评估抗炎生物制剂，特别是那些靶向细胞因子的制剂，用于管理难治性慢性低背痛患者的慢性疼痛。最近的队列数据也支持炎症是症状严重程度的一个因素，某些慢性低背痛人群中IL-6、TNF和瘦素水平越高，与更严重的疼痛或残疾相关。下一代多组学研究越来越多地将慢性疼痛与白细胞介素6(IL-6)、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF-α)等促炎细胞因子介导的全身性和局部性炎症联系起来。
针对TNF-α的新型生物制剂，如阿达木单抗和依那西普，已与特定炎症性腰背痛亚组的显著治疗改善相关；然而，在一般根性病变中的结果仍然参差不齐。目前，这些疗法似乎对选定的炎症表型最有希望，而不是作为慢性低背痛的常规治疗。当前研究旨在确定靶向患者特异性炎症表型的下一代细胞因子阻断干预措施。
非药物疼痛管理
非侵入性非药物疗法(NINPT)是疼痛医学中一个相对较新的领域，利用内源性调节通路来恢复神经平衡并限制中枢敏化。这些方法作用于疼痛通路的外周、脊髓和脊髓上水平，并越来越多地与药物治疗一起使用。
电刺激和神经调节疗法
经皮神经电刺激(TENS)是一种非侵入性、基于低压电流的疗法，通过激活大的有髓Aβ纤维并通过背角的突触前抑制来抑制小Aδ和C纤维中的伤害感受传导。TENS还可能调节神经免疫信号传导和内源性镇痛通路，从而有助于其镇痛效果。虽然TENS有临床证据支持其在治疗纤维肌痛和骨关节炎相关疼痛方面的有效性，但重复使用可能导致由于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脱敏而产生镇痛耐受。
行为、物理和辅助方法
认知行为疗法(CBT)和基于正念的干预措施因其针对疼痛的脊髓上处理能力而被广泛研究。这些干预措施可以改善应对能力，减少灾难化思维，并支持慢性疼痛人群获得更好的功能结果。同样，针灸等物理疗法通过局部释放腺苷并促进来自导水管周围灰质的下行抑制来支持疼痛调节。
包括移动应用程序、远程康复平台和基于虚拟现实的程序在内的数字疼痛管理工具，在某些研究中显示对疼痛强度和残疾有小幅改善。然而，这一证据的确定性仍然较低，研究结果尚未在慢性疼痛人群中广泛推广。
安全性、局限性和未来方向
非阿片类药物策略正在越来越多地取代传统的疼痛管理干预措施。然而，它们的疗效通常归因于患者特异性变异性，因为遗传变异可能解释疼痛敏感性个体差异的很大一部分。没有单一疗法是普遍有效的，多模式、个体化护理仍然是慢性疼痛治疗最现实的近期策略。
数字健康技术(DHTs)，包括基于VR的镇痛和数字CBT，是解决现代数据限制的有前途的解决方案。这些工具还可能扩大对非药物治疗的获取，特别是对于具有移动性、成本或地理治疗障碍的患者。即便如此，当前证据支持谨慎乐观，而非对长期有效性的明确结论。
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