大脑疾病对男性和女性的影响各不相同。男性的注意力缺陷多动障碍发病率较高，而情绪障碍在女性中似乎更为常见。这些统计数据是医疗系统的偶然现象，还是具有生物学根源？以往的研究试图通过分析整体脑组织样本来回答"生物学性别是否在基因层面改变大脑"这一问题，但这种方法掩盖了细胞层面的过程。
由美国国家衰老研究所神经遗传学家Alex DeCasien领导的一项新研究，通过对15名男性和15名女性的169个脑样本进行单细胞分辨率的基因表达分析，提供了更为清晰的视角。研究人员发现，性别与多个脑区域中3000多个基因的表达变化相关联，这些变化可能影响疾病风险。专家表示，目前尚不清楚这些差异是由遗传因素还是不同性别之间的社会化差异造成的，但研究结果提供了一个"宝藏"般的信息库。
微小但一致的变异
DeCasien及其团队使用单核RNA测序技术分析了来自26-78岁捐赠者的六个皮层区域。以往对大脑性别差异的分析表明，某些脑区在男性或女性中具有更大的灰质体积。DeCasien团队则研究了在女性中更大、在男性中更大或无差异的区域数量相等的样本。
研究团队发现，体积差异并非由细胞数量变化所致。相反，他们认为神经元大小和形状的差异可能是原因。
当他们详细检查基因表达水平时，发现性别在基因表达变异中所占比例不到1%。尽管如此，仍有3000多个基因在一个或多个皮层区域中显示出性别差异。
毫不意外，最大差异出现在位于X和Y性染色体上的基因中。但大多数存在差异的基因并不位于性染色体上——这令人惊讶，因为科学家此前在大脑中仅识别出少数与性别相关的常染色体基因变异。
作者指出，这些差异大多似乎与性激素表达相关。在女性中表达更多的基因启动子含有对雌激素和孕激素等女性性激素产生反应的元素，而在男性中表达更多的基因则富含对睾酮产生反应的元素。
与脑部疾病的关联
这些差异在实践中意味着什么？DeCasien团队研究了性别偏向基因的功能。这些基因与激素信号通路、细胞外基质成分、代谢过程和突触功能相关联。
性别偏向基因还与基因组中与脑部疾病相关的位置重叠，包括ADHD、精神分裂症和阿尔茨海默病。作者指出，未来需要对这些关联进行详细研究。
在一篇独立评论中，冷泉港实验室神经科学家Jessica Tollkuhn和密歇根州立大学神经科学家Stephen Marc Breedlove表示，这些发现"为发现男性和女性差异化疾病风险的生物标志物和/或治疗靶点提供了一个宝藏"。Tollkuhn和Breedlove并未参与当前研究。
尽管有这些证据，DeCasien及其团队在研究成年人时，无法确定这些基因表达差异的原因。研究团队将具有XX染色体的个体归为女性组，将具有XY染色体的个体归为男性组，但尚不清楚这些表达差异是在早期发育中产生，还是后来由于社会因素所致。Tollkuhn和Breedlove写道，DeCasien团队"明确承认，他们研究中报告的性别相关差异可能源于社会化和经验的差异"。
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