罗氏与Alnylam推进zilebesiran进入全球III期心血管结局试验

Roche and Alnylam advance zilebesiran into global phase III cardiovascular outcomes trial for people with uncontrolled hypertension | The Manila Times

研究背景与决策依据

罗氏（SIX: RO, ROG；OTCQX: RHHBY）与Alnylam（纳斯达克：ALNY）于2025年8月30日宣布启动针对zilebesiran的III期心血管结局试验（CVOT）。该决定基于包含KARDIA-1、KARDIA-2及最新KARDIA-3研究的完整II期临床数据集。这些研究评估了zilebesiran在使用2-4种标准降压药物的未控高血压合并心血管高风险患者中的疗效与安全性。

KARDIA-3关键发现

• 主要终点：单剂量300mg组在第3个月办公室收缩压较安慰剂降低5.0mmHg（p=0.0431），第6个月持续下降3.9mmHg（95%CI：[-8.5, 0.7]）
• 剂量对比：600mg组在3个月（-3.3mmHg；p=0.1830）与6个月（-3.6mmHg；95%CI：[-8.2, 1.0]）未显示额外获益
• 统计特性：因多重性检验策略导致整体研究未达统计学显著性，但成功识别出潜在获益人群

亚组分析显示，合并使用利尿剂且基线血压>140mmHg患者，在3个月与6个月分别实现-9.2mmHg与-8.3mmHg的安慰剂校正降幅。动态血压监测证实降压效应可持续24小时，夜间血压降幅尤为显著。

联合治疗安全性

• 合并用药情况：90%以上受试者联用ACEI/ARB，35.6%使用三种降压药物
• 安全性表现：
• 严重不良事件发生率：3.8%（zilebesiran） vs 4.5%（安慰剂）
• 无死亡报告
• 高钾血症、肾功能异常、低血压发生率低
• 多数不良事件为轻中度且可逆

罗氏首席医学官Levi Garraway指出："Zilebesiran的半年给药方案可能显著改善高血压控制现状，全球12亿患者中80%未达标，这需要创新治疗策略。"

III期ZENITH试验设计

• 研究名称：ZENITH（Zilebesiran心血管结局研究）
• 规模：全球30余国11,000例患者
• 入组标准：未控高血压（合并心血管疾病或高风险）且使用≥2种降压药物（含利尿剂）
• 主要终点：心血管死亡、非致死性心梗/卒中、心衰住院/急诊的复合终点

机制与研发进展

Zilebesiran作为靶向血管紧张素原（AGT）的RNAi治疗药物，通过AlnylamESC+ GalNAc技术实现半年一次皮下注射。其作用机制为抑制肝脏AGT合成，从而阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）级联反应中的血管收缩因子血管紧张素II生成。

已完成的II期临床包括：

1. KARDIA-1：单药治疗轻中度高血压
2. KARDIA-2：联合标准降压药治疗轻中度高血压
3. KARDIA-3：联合2-4种降压药物治疗心血管高风险未控高血压

疾病现状与治疗需求

高血压是心血管疾病的首要可控风险因素，全球超12亿患者中80%未达标。血压控制不佳导致年心血管死亡约2,000万例。现有治疗依从性差导致血压波动显著增加心血管事件风险，亟需长效治疗方案。

RNAi疗法作为基因沉默新技术，通过靶向mRNA预防致病蛋白生成。该技术曾获2006年诺贝尔医学奖，代表药物如Alnylam的Onpattro®，已改变罕见病治疗格局。

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