低级别浆液性卵巢癌（简称LGSC）占所有上皮性卵巢癌的5%到10%，但其独特的生物学特性使其特别难以治疗。尽管该病的起源尚未明确，但许多患者最初被诊断为非侵袭性病变，即所谓的浆液性交界性肿瘤。这些肿瘤通常可以通过手术成功管理，但在某些情况下会复发为侵袭性LGSC，从而发展成危及生命的疾病。这种转变背后的机制一直不甚清楚。
国际知名的妇科肿瘤学家和转化研究员、来自芝加哥的Ernst Lengyel解释了这项研究的重要性：“对于妇科肿瘤医生来说，转移性低级别浆液性卵巢癌是最具挑战性的癌症之一——患者发病时年龄较轻，且对化疗具有抗性。我们的目标是绘制这些肿瘤进展和演变的清晰路线图，以找到可以用于临床试验的具体治疗靶点。”
深度视觉蛋白质组学精准描绘肿瘤结构
为了解决这一根本问题，由Matthias Mann领导的研究团队与Lengyel的团队联手合作。Mann是基于质谱的空间蛋白质组学领域的先驱。研究人员分析了不同疾病阶段的患者组织样本——从良性浆液性交界性肿瘤到可能的中间病变，最终到侵袭性LGSC及其转移灶。使用高精度激光显微切割技术提取肿瘤细胞及其微环境中的细胞。通过机器学习和超灵敏质谱技术，为每种细胞类型创建了蛋白质特征。蛋白质特征是由特定蛋白质组合构成的可识别模式，可以推断出潜在的生物过程。
这种前沿方法被称为深度视觉蛋白质组学，能够生成数千种蛋白质的分子图谱。为了补充这些结果，本研究首次整合了空间蛋白质和RNA分析。通过这种策略，研究人员能够精确定位肿瘤组织中改变的信号通路，并揭示肿瘤细胞与其环境的相互作用。蛋白质分析还提供了从非侵袭性向侵袭性肿瘤转变的见解，并在中间阶段（即所谓的微乳头状肿瘤）发现了恶性进展的早期迹象。
Matthias Mann表示：“这项研究展示了基于质谱的空间蛋白质组学在癌症研究中的变革力量。通过在单细胞分辨率下绘制数千种蛋白质，我们现在可以实时可视化肿瘤在其组织环境中的演变。这种分子层面的细节为开发基于每种癌症类型具体弱点的靶向治疗开辟了全新的可能性。”
新的分子参与者
这项新技术不仅揭示了新的机制，还指出了驱动肿瘤演变的新分子参与者。Lisa Schweizer是本文的第一作者，也是马克斯·普朗克生物化学研究所的前博士生，她解释说：“通过对疾病进行高空间分辨率的分析，我们可以追踪这些肿瘤如何沿着恶性梯度演变并与环境互动。其中一个令人瞩目的发现是，通常在中枢神经系统中起关键作用的蛋白质也存在于肿瘤中。例如，NOVA2蛋白仅出现在肿瘤的侵袭形式及其转移中，而在更良性的肿瘤中完全缺失。这种蛋白质可能是推动肿瘤细胞侵袭的分子‘开关’的一部分。”
NOVA2是研究小组发现的一组代表肿瘤进展新标志物的蛋白质之一。为了验证他们的发现，他们使用培养的人类细胞，构建了一个人工细胞生长环境。通过从细胞中去除这些蛋白质，研究团队发现它们显著影响了肿瘤细胞增殖和侵入健康组织的能力。
LGSC的新治疗方法
与更具侵袭性的高级别卵巢癌不同，LGSC生长缓慢，但会深入浸润健康组织，常常导致晚期复发且治疗选择有限。目前的化疗方案在LGSC患者中通常表现出较低的响应率。迄今为止，对其发展的分子机制知之甚少，这使得临床医生几乎没有其他替代方案。
基于其空间图谱中的分子数据，研究人员确定了16个潜在药物靶点，并评估了它们在人类细胞模型中的治疗效果。其中，他们测试了一种新型组合疗法：Milciclib与Mirvetuximab联合使用。Milciclib抑制细胞复制，而Mirvetuximab则专门针对表达FOLR1蛋白的细胞表面，输送有毒物质作为靶向机制。在小鼠模型中，这种治疗显著降低了肿瘤负荷，为耐药癌症患者带来了新的希望。
尽管仍需通过临床试验评估该疗法在患者中的安全性和有效性，但这些发现代表了对LGSC理解的重大进步。除了卵巢癌，这项工作还突显了空间组学技术在解码复杂疾病生态系统并指导精准治疗方面的广泛潜力。
Lisa Schweizer总结道：“虽然需要临床研究来确认所建议疗法在患者中的有效性和影响，但我们的结果代表了对LGSC理解的重大进展。除了卵巢癌，我们的工作展示了空间组学技术在解析复杂疾病生态系统和开发高效疗法方面的潜力。”
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