Heidi Splete
2025年9月8日
将激素治疗给药时间与人体自然昼夜节律同步，可提升疗效、减少不良反应，甚至可能降低每日给药频次——这是新兴研究所揭示的重要发现。
意大利罗马大学Sapienza分校的Mikiko Watanabe博士向Medscape医学新闻表示："由于许多激素本身遵循昼夜节律，不恰当的给药时间可能导致疗效欠佳或不良反应增加。通过研究给药时间，我们能够更好地匹配治疗与生理节律，从而在降低风险的同时改善临床结局。"
时辰疗法：利用"主生物钟"
时辰疗法——通过调整药物给药时间匹配昼夜节律——基于内分泌系统与神经系统之间的紧密关联。
在近期发表于《内分泌评论》的研究中，Watanabe及其团队阐明了时辰疗法如何利用内分泌系统与神经系统的相互作用。大脑的视交叉上核（SCN）作为"主生物钟"，通过约24小时的周期调控内分泌活动及其他生物功能。这种节律性基因表达不仅存在于SCN，还延伸至大多数细胞和组织的"外周生物钟"，驱动睡眠-觉醒周期、摄食-禁食循环及体力活动等生理过程。
研究指出："由于这些波动会影响药物动力学（吸收、分布、代谢和排泄）和药效动力学（药物活性与持续时间），给药时间因此可能对关键药代动力学参数产生重要影响。"
时间至关重要：甲状腺与糖皮质激素治疗
时辰疗法在糖皮质激素治疗中尤为相关。Watanabe解释道："氢化可的松若在清晨给药，可支持肾上腺功能不全患者的皮质醇生理性晨峰；而缓释剂型若在夜间给药，则可抑制先天性肾上腺增生症所需的晨间促肾上腺皮质激素激增。"
她向Medcape医学新闻补充，通过匹配生理节律调整给药时间，可实现不同治疗目标——甲状腺激素治疗就是例证。左旋甲状腺素通常建议晨起空腹服用，但研究显示若能保证进餐与服药间隔足够，夜间服药可能具有同等疗效且更易耐受。这种方法对晨间作息困难的患者有益，但需注意食物与药物的相互作用。
Watanabe强调："基于时辰疗法的治疗方案应考虑个体的睡眠-觉醒周期和时型（晨型或夜型倾向），以优化治疗一致性和患者满意度。然而目前关于促甲状腺激素和甲状腺素的最佳给药时间证据仍有限且存在矛盾。"
各疗法的证据差异
某些疗法如长效胰岛素的时辰治疗证据仍在积累中，而避孕药的给药时间目前尚未显示出明显优势，尽管建议每日固定时间服用。研究指出："鉴于雌激素和孕酮的昼夜节律与超昼夜节律的极端复杂性和变异性，特定给药时间未必优于其他方案。"
关于糖皮质激素的证据更为充分。《临床内分泌与代谢杂志》的一项小型研究显示，将库欣综合征患者从每日两次的奥西罗克酮（osilodrostat）治疗调整为傍晚7点单次给药，不仅显著改善睡眠和生活质量，且未影响安全性与疾病控制。
对于先天性肾上腺增生症，夜间服用缓释氢化可的松已被证实能更好模拟皮质醇自然循环，改善疾病控制并减少类固醇总用量。
聚焦时间追踪
2020年《临床药理学与治疗学》的综述呼吁临床医生在研究中追踪患者服药时间这一关键生物变量。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院分子生物学家Amita Sehgal博士指出："追踪给药时间对激素治疗至关重要，因为许多激素呈节律性分泌，且在不同时段可能产生截然不同的效应。"
Sehgal在其2021年综述中引用了多项研究案例，显示人体生物钟在治疗癫痫、高血压、自身免疫疾病和癌症等多种疾病时均发挥药物调节作用。她补充道，自综述发表以来，研究进一步认识到即便是需数日或数周起效的治疗，其效果也会受昼夜节律调控影响。
Sehgal认为，只要考虑患者的内源性节律，时辰疗法在内分泌领域应用几乎没有弊端。Watanabe则建议，标准化的特定时间血样采集与结局监测方案将有助于推广这种基于昼夜节律的治疗策略。
最终，明确时型对药物代谢与疗效的影响，将为个性化治疗开辟新路径并提升患者依从性。
研究缺口与未来方向
Watanabe向Medscape医学新闻坦言，尽管时辰疗法前景可期，但仍面临多重限制："激素分泌的昼夜节律存在显著个体差异，且受年龄、合并症、睡眠卫生和生活方式影响。目前许多激素疗法的最佳给药时间证据尚不完善，现有指南也鲜有具体推荐。"
实际挑战包括长效制剂对精准时间控制的限制，以及患者对时间特异性治疗方案的依从性问题。未来研究需开展前瞻性对照试验，评估短期结局与长期安全性。她特别强调："个体的时型——即个体对特定时段活动和清醒的内在偏好——应当被更系统地纳入治疗规划中。"
《内分泌评论》的该研究未获得外部资助，研究者声明无利益冲突。Sehgal同样声明无财务利益冲突。
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