摘要
背景 已发表的从1950年代到2000年代的研究中，关于年轻成人冠状动脉疾病的报告患病率和负担差异很大，但在当代接受临床指征冠状动脉CT血管造影(CCTA)的年轻成人多中心队列中尚未得到评估。
方法 回顾性、国际性、多中心、横断面研究，研究对象为2021年1月至2022年5月期间在美国和加拿大29个医疗系统中接受临床指征CCTA并进行人工智能启用的冠状动脉斑块分析(AI-CPA)的18-49岁连续患者。评估了冠状动脉粥样硬化和冠状动脉斑块体积及特征的患病率。
结果 共纳入1621名平均年龄41.9±6.6岁、女性712名(43.9%)的患者。在因临床指征接受CCTA的年轻成人中，62.8%通过AI-CPA检测到冠状动脉斑块，包括18-29岁患者中的34.7%、30-39岁患者中的50.6%和40-49岁患者中的68.8%(p<0.0001)。在有冠状动脉斑块的患者中，所有患者都有非钙化斑块，54.7%有钙化斑块，63.4%有低衰减斑块。总斑块体积的中位数(IQR)为36(11-153)mm³，随年龄增长而增加，且男性高于女性(59(17-214)mm³ vs 22(9-70)mm³ (p≤0.0001))。在整个队列中，44%的患者CT分数流储备(FFR-CT)≤0.80，且这一比例随年龄增长而增加。
结论 超过62%的因临床指征接受CCTA的年轻成人通过AI-CPA检测到冠状动脉斑块，且斑块患病率和负担随年龄增长而增加。这些发现表明，冠状动脉斑块存在于大多数因CCTA被转诊的成年早期个体中，需要开发早期风险分层和预防冠状动脉事件的策略。
本研究已知内容
- 病理组织学和冠状动脉钙化研究表明，冠状动脉粥样硬化可存在于年轻成人中，通常在临床心血管疾病发作前数十年就已存在。
本研究新增内容
- 在这项对1621名18-49岁接受临床指征冠状动脉CT血管造影(CCTA)的成人的多中心研究中，总体冠状动脉斑块检出率为62.8%，18-29岁患者的检出率为34.7%。冠状动脉斑块的患病率和负担随年龄增长而逐渐增加。
- 男性斑块负担大于女性，且CT分数流储备(FFR-CT)阳性患者的斑块负担显著高于FFR-CT阴性患者，这种差异在30-49岁年龄组尤为明显。
本研究对研究、实践或政策的影响
- 这些发现表明，在因临床指征接受CCTA的年轻成人中，冠状动脉粥样硬化（主要以非钙化斑块形式）经常被检测到。
- CCTA结合人工智能启用的冠状动脉斑块分析(AI-CPA)可能提供冠状动脉钙化评分单独无法捕捉的早期冠状动脉粥样硬化的重要见解。
- 未来研究应在考虑更广泛的筛查或管理策略之前，确定AI-CPA检测到的斑块在有症状和无症状年轻成人中的预后意义和潜在预防意义。
引言
冠状动脉疾病(CAD)通常被视为老年人的疾病。事实上，首次心肌梗死的平均年龄在男性为65.6岁，女性为72.0岁。在阵亡士兵的尸检研究、年轻创伤受害者和无症状心脏移植受者的报告中，无症状年轻成人中CAD的患病率和负担差异很大；然而，对于因临床指征接受非侵入性检测的年轻成人中CAD的患病率和负担知之甚少。
随着冠状动脉CT血管造影(CCTA)的出现，现在存在一种非侵入性检测方法，可以对活体中的非钙化和钙化冠状动脉斑块进行评估。最近，CCTA与人工智能的结合提供了在活体心脏中识别冠状动脉斑块并量化其体积和成分的非侵入性方法。研究表明，CCTA通过人工智能启用的冠状动脉斑块分析(AI-CPA)对斑块的量化与侵入性血管造影期间血管内超声(IVUS)这一参考标准评估的斑块具有很强的一致性。
在本研究中，我们旨在使用AI-CPA，描述在美国和加拿大29个医疗系统中接受临床指征CCTA的18-49岁年轻成人中冠状动脉粥样硬化的患病率、负担和组成。
方法
研究设计
我们进行了一项观察性、回顾性、连续、多中心横断面研究，研究对象为2021年1月至2022年5月期间在美国和加拿大29个医疗系统中接受临床指征CCTA的18-49岁所有患者。所有站点获得当地机构批准以分析和发布AI-CPA可获得的元数据。CCTA使用64+排扫描仪进行，患者在检查前接受硝酸甘油治疗以达到冠状动脉充血。仅当年龄/性别人口统计数据可用且CCTA图像质量足以进行定量斑块评估时，才纳入患者。本研究中使用的AI-CPA软件由Heartflow（加利福尼亚州旧金山）开发和提供。Heartflow的合著者积极参与了研究的概念和设计，进行了统计分析，参与了数据解释，并对稿件的批判性修订做出了贡献。尽管如此，所有学术合著者仍完全控制提交最终数据发表的决定。
心脏结构分割
每个医疗系统中的所有CCTA数据集在除患者年龄和性别外均进行了匿名化处理，并将图像传输至Heartflow进行分析。对每个CCTA数据集应用基于AI的算法进行分割和斑块量化。使用自动化算法确定图像质量最佳的心动周期阶段，然后对主动脉、左心室心肌和冠状动脉树进行初始分割。在冠状动脉树内，使用基于深度学习的回归模型获得每个血管的外血管壁、管腔和斑块的初始分割。随后，由经过认证的CT分析师进行人工质量审查流程，这些分析师对患者年龄/性别不知情，并获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床使用，用于检查和纠正初始分割，并生成最终的患者特异性动脉树和左心室心肌三维模型。是否需要校正初始管腔分割取决于患者，基于冠状动脉疾病的存在、图像质量和深度学习算法的结果。
AI斑块量化
所有CCTA研究均分析了总斑块体积及其组成部分的体积：钙化斑块、非钙化斑块和低衰减斑块。AI-CPA通过之前描述的、FDA批准的软件方法进行，该方法基于上述冠状动脉分割。确定AI-CPA测量值不需要进一步的手动调整，这些测量值自动确定如下。在管腔和外壁之间，使用深度学习算法检测斑块存在，量化斑块体积并使用自动阈值对斑块进行表征。钙化斑块基于管腔对比度使用自适应阈值确定，非钙化斑块被定义为低于钙化斑块阈值，而低衰减斑块（一种高风险表型，与更易破裂的富含脂质的坏死核心动脉粥样硬化相关）被定义为非钙化斑块中<30 Hounsfield Units的部分。
CT分数流储备
对于每次CCTA扫描，使用上述AI分割和人工编辑的主动脉、心肌和冠状动脉树模型作为输入，对微循环阻力模型进行计算流体动力学模拟，使用有限元模型数值求解控制流体流动的Navier-Stokes方程。同样，不需要进一步的手动调整，使用最终分割自动进行分析。在整个冠状动脉树中所有直径≥1.8mm的部分，确定了冠状动脉各中心线点压力与升主动脉压力的比值，称为CT分数流储备(FFR-CT)。
FFR-CT从血管近端到远端逐渐降低，对应于沿血管的压力耗散。通常，斑块及其相关狭窄要被视为血流动力学显著，既需要绝对FFR-CT值≤0.8，也需要在解剖可见的狭窄处FFR-CT出现明显的下降。鉴于患者因胸痛或呼吸困难等症状被转诊进行临床指征CCTA，这可能会因过度抽样阻塞性CAD患者而使斑块患病率估计产生偏差，除了对所有患者的初步分析外，我们还对FFR-CT阴性亚组进行了敏感性分析，定义为在整个冠状动脉树中FFR-CT最小值（称为最低FFR-CT）>0.8，无论FFR-CT是否出现明显下降。
统计分析
连续数据以均值±标准差表示正态分布变量，以中位数(IQR)或中位数(IQR)(5th-95th百分位)表示非正态分布值，并使用Kruskal-Wallis检验进行比较。分类变量以数量(百分比)表示，并使用Fisher精确检验进行比较。为评估年龄与斑块体积之间的关系，使用最小二乘法将二阶多项式曲线拟合到斑块体积作为年龄函数的中位数、IQR上端(75th百分位)和90th百分位。统计分析使用Stata/SE V.16.1和SAS V.9.4进行。
结果
从参与医疗系统中接受临床指征CCTA的15,447名连续患者初始队列中，应用了标准的注册范围质量和临床排除标准。总共1264名患者(8.2%)因整体图像质量差被排除，364名患者(2.4%)因无法完全评估右冠状动脉被排除。其他排除包括2355名缺乏基线年龄或性别人口统计数据的患者。从剩余的符合年龄条件的筛选池中，20名患者因年龄<18被排除，9565名因年龄>50被排除。最后，258名患者因存在现有冠状动脉支架被排除（包括242名年龄>50的个体和16名年龄18-49的个体），留下1621名符合所有主要分析资格标准的年轻成人最终当代队列。29个医疗系统中只有24个有18-49岁患者病例纳入分析，14个医疗系统贡献了>10个病例，纳入站点特异性分析。平均年龄为41.9±6.6岁，712名(43.9%)为女性。各年龄组患者具有各种斑块特征的比例见表1。大多数患者(62.8%)在CCTA上检测到斑块。这一比例随年龄增长而增加，包括18-29岁患者中的34.7%、30-39岁患者中的50.6%和40-49岁患者中的68.8%(p<0.0001)。在有冠状动脉斑块的患者中，所有患者都有非钙化斑块，54.7%有钙化斑块，63.4%有低衰减斑块。每种斑块成分的患病率随年龄增长而增加。在最年轻年龄组(18-29岁)中，34.7%的患者检测到斑块，所有患者都有非钙化斑块，29.4%有钙化斑块，41.2%有低衰减斑块。
斑块负担
所有患者的总斑块体积中位数(IQR)为9(0-65)mm³，任何斑块患者的总斑块体积中位数(IQR)为36(11-153)mm³。斑块体积随年龄增长而增加；在任何斑块患者中，18-29岁患者的中位总体积为9.5(5-37)mm³，30-39岁患者为25(10-62)mm³，40-49岁患者为43(14-187)mm³(p<0.0001)。这些年轻患者中的冠状动脉斑块主要为非钙化。即使在40-49岁患者中，中位非钙化斑块体积为41(13-166)mm³，而钙化斑块仅为2(0-22)mm³。此外，只有一小部分非钙化斑块为低衰减，中位体积为2(0-6)mm³。
年轻女性和男性的差异
图2总结了按性别划分的任何斑块和斑块成分的患病率。在有冠状动脉斑块的患者中，男性的总斑块体积高于女性(59(17-214)mm³ vs 22(9-70)mm³ (p<0.0001))，并且随年龄增长而增加。在最年轻年龄组(18-29岁)中，更高比例的女性比男性有钙化、非钙化和低衰减冠状动脉斑块；然而，这些差异在统计学上不显著(p=0.29、0.32和0.39)，女性的总斑块体积在统计学上也不显著更高(p=0.24)。在30岁以上患者中，男性患者有显著更高比例的任何、非钙化、钙化和低衰减冠状动脉斑块(p<0.0001)。在有冠状动脉斑块的患者中，男性的中位低衰减斑块体积更高(2(0-7)mm³ vs 1(0-3)mm³ (p<0.0001))。
基于FFR-CT结果的发现
在因临床指征接受CCTA的年轻成人队列中，44%的患者最低FFR-CT≤0.80。在FFR-CT阴性和FFR-CT阳性亚组中，任何斑块、钙化斑块、非钙化斑块和低衰减斑块的患病率均随年龄显著增加，40-49岁患者中观察到最高负担(所有p<0.001)。与FFR-CT阴性患者相比，FFR-CT阳性患者的总体所有斑块表型患病率显著更高(所有p<0.001)。这些差异在30-39岁和40-49岁年龄组最为明显，而18-29岁患者中FFR-CT阳性和FFR-CT阴性患者的斑块患病率通常相似。按性别分层的分析显示类似结果，在女性和男性中均有与年龄相关的斑块患病率增加，并且在较老年组中FFR-CT阳性患者与FFR-CT阴性患者相比，斑块患病率持续更高。对于FFR-CT阴性和FFR-CT阳性患者，斑块体积均随年龄增加(所有p<0.001)，包括总斑块体积、非钙化斑块体积、钙化斑块体积和低衰减斑块体积。在所有年龄组中，FFR-CT阳性患者的斑块体积显著大于FFR-CT阴性患者(所有斑块体积测量值p<0.001)，在30-49岁患者中观察到最大差异。按性别分层的分析显示，女性和男性中均有类似的与年龄相关的斑块体积增加，FFR-CT阳性患者持续表现出更大的斑块负担和更低的最低FFR-CT值。
不同医疗系统的发现
对来自14个贡献>10个病例进行分析的医疗系统的1575名患者的冠状动脉斑块患病率和斑块体积见在线补充表S5和S6。在医疗系统的上四分位数中，冠状动脉斑块患病率和中位斑块体积分别为82.9%和92mm³，在下四分位数中分别为60.2%和7.5mm³。图3展示了24个医疗系统中的中位总斑块体积。
讨论
这是首个使用AI-CPA研究因临床指征接受CCTA的年轻成人中冠状动脉斑块的患病率、负担和特征的多中心研究(图4)。主要发现包括：(1)在转诊患者中，大多数(62.8%)检测到冠状动脉斑块，在最年轻年龄组(18-29岁)的转诊患者中为34.7%；(2)在有冠状动脉斑块的年轻成人中，所有患者都有非钙化斑块，约一半有钙化斑块；(3)斑块患病率和负担在整个青年期增加；(4)男性总斑块体积高于女性(p≤0.0001)，并且在两种性别中均随年龄增加；(5)44%的年轻成人FFR-CT最低值≤0.80，在女性和男性中，FFR-CT阳性患者的斑块负担持续高于FFR-CT阴性患者，30-39岁和40-49岁年龄组的差异最大；(6)不同站点之间存在斑块患病率和负担的差异，在一个医疗系统中冠状动脉斑块患病率高达84.6%。
先前评估年轻成人冠状动脉斑块的CCTA研究通常限于单中心队列。在因症状被转诊接受CCTA的奥地利队列中，斑块患病率根据年龄在6.4%至34.9%之间，而来自布朗克斯的单中心AI-CPA研究报道18-45岁受试者中15%有冠状动脉斑块。尽管这些研究使用了可比的成像方法，但我们多中心队列中观察到的患病率显著更高，尽管使用了类似的AI-CPA方法，该方法已证明与侵入性血管造影期间血管内超声(IVUS)参考标准评估的斑块有很强的一致性。这些差异的原因无法从本研究中确定，可能反映了转诊模式、患者特征、地理变异或其他未测量的临床因素的差异。
此外，多中心CAC联盟观察到20-30岁患者中有13.1%存在钙化斑块，30-49岁患者中有34.4%。此外，在30-45岁患者中，21%(9%的女性和25%的男性)使用三个独立队列显示出钙化斑块的证据。这些百分比与我们在此观察到的钙化斑块患病率相似，即18-29岁患者中为10.2%，总队列中为34.4%。然而，我们的研究发现有非钙化斑块的年轻人大比例更大，这表明CCTA可能检测到仅通过钙化评分无法识别的冠状动脉粥样硬化的早期阶段。
病理组织学研究长期以来已证明冠状动脉粥样硬化可能存在于年轻成人中，尽管在军事和创伤人群中的报告患病率差异很大。应谨慎直接与本研究比较，因为这些队列在年龄分布、性别组成、临床状态和疾病评估方法方面存在显著差异。尽管如此，这些研究支持冠状动脉粥样硬化通常在临床心血管事件发作前数十年就开始的概念。
尽管18-29岁的女性斑块患病率较高，但这一发现无统计学意义，可能反映了转诊偏差，即最年轻的女性（比男性同行面临更高的辐射长期影响风险）可能具有更高的风险因素负担和先验可能性。总体而言，男性所有斑块亚型的患病率更高；然而，这必须谨慎解释，因为我们无法调整风险因素负担的差异。
我们的研究显示不同地区之间冠状动脉斑块的患病率和体积存在差异。鉴于缺乏临床协变量、转诊指征、特定扫描仪信息和社会经济变量，无法确定这些站点间差异的原因。
CCTA与AI-CPA已证明其强大的预测价值，可识别心血管事件风险增加的患者。非阻塞性CAD患者发生主要不良心脏事件的风险增加，这由以下事实证明：约一半至三分之二导致心肌梗死的病变在斑块破裂前血管造影显示为非阻塞性（即狭窄<50%）。我们的研究表明，此类非阻塞性CAD在因临床指征接受CCTA的年轻成人中经常被检测到。在推荐筛查策略之前，需要未来研究来确定在无症状筛查人群中类似发现的患病率、预后意义和临床可操作性。
局限性
本研究代表了一个接受临床指征CCTA而非筛查CCTA的患者队列，从而限制了本研究对无症状患者人群的普遍性。此外，患者人口统计特征仅限于年龄和性别，因为其他特征未提供给AI-CPA供应商。需要进一步调查以表征不同种族/民族群体之间的斑块患病率和负担差异，正如在45-84岁成年人的多民族动脉粥样硬化研究中对钙化斑块所做的那样。同样，未收集心血管风险因素、药物和症状存在情况；虽然这对临床进行的研究来说是一种优点，因此斑块体积和FFR-CT测定真正独立于与CAD相关的其他因素，但它限制了对其相互关系的研究。最后，有人担心AI-CPA可能区分小区域非钙化斑块与图像噪声或运动伪影的能力有限，可能导致在低风险人群中疾病患病率的高估。然而，本研究中使用的深度学习AI-CPA算法已通过三血管IVUS严格验证，并显示出与总、非钙化和钙化斑块体积的侵入性测量值有良好的一致性和强相关性，本研究的发现表明，基于44%的患者最低FFR-CT≤0.80的事实，这不是一个低风险人群。
结论
在18-49岁接受临床指征CCTA的大型年轻成人队列中，62.8%的个体总体上(30岁以下为34.7%)检测到冠状动脉斑块，44%的患者最低FFR-CT≤0.80。这些发现应在转诊患者人群的背景下解释，不应视为对一般年轻成人人群中斑块患病率的估计。需要纳入临床协变量和无症状人群的未来研究来定义早期冠状动脉斑块的更广泛流行病学和临床意义。
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