帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病，影响全球超过一千万人。目前的治疗方法主要针对疾病症状，但无法阻止导致疾病的潜在神经退行性病变。克利夫兰大学医院、凯斯西储大学和路易斯·斯托克斯克利夫兰退伍军人医疗中心的研究人员此前在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表的一项研究中，发现了一种有前景的新药物，可用于治疗神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(AD)和创伤性脑损伤。
这项由Andrew A. Pieper医学博士、哲学博士和Sanford Markowitz医学博士、哲学博士共同领导的协作研究荣获2025年生物医学科学Cozzarelli奖，研究表明抑制免疫系统中一种名为15-PGDH(15-羟基前列腺素脱氢酶)的酶，通过抑制损伤大脑的活性氧生成，具有强大的神经保护作用。
Pieper博士是克利夫兰大学医院Morley-Mather神经精神病学讲席教授，也是凯斯西储大学Rebecca E. Barchas医学博士、DFLAPA转化精神病学教授。他同时担任UH哈灵顿发现研究所脑健康药物中心主任，以及路易斯·斯托克斯退伍军人事务部老年研究教育和临床中心的精神科医生和研究员。
Markowitz博士是凯斯综合癌症中心和凯斯西储大学/克利夫兰大学医院Seidman癌症中心医学部血液肿瘤学系的Ingalls癌症遗传学教授和杰出大学教授。
如今，他们与Pieper实验室前博士后研究员、现任首尔国立大学助理教授的申敏圭(Min-Kyoo Shin)博士合作，将这种方法应用于三种不同的PD模型，观察到类似的保护作用，同时提供了更多的机制见解。
他们最近在《氧化还原生物学》(Redox Biology)科学期刊上发表的研究结果表明，目前正在开发用于其他疾病的药物可能可以重新用于减缓或预防PD中的神经退行性病变。
克利夫兰大学医院Morley-Mather神经精神病学讲席教授Andrew A. Pieper医学博士、哲学博士表示："我们很受鼓舞地发现，人类帕金森病脑组织和我们的三个小鼠模型的脑组织都显示出15-PGDH水平异常升高。基因和药物抑制都恢复了氧化还原稳态，保护小鼠免受这些PD模型中通常出现的神经炎症、神经元细胞死亡和运动功能障碍。"
Markowitz博士补充道："我们很兴奋地发现，抑制15-PGDH通过下调多巴胺能神经元细胞死亡介质脂ocalin-2(Lcn2)、促炎细胞因子白细胞介素-1β和活性氧生成器Cybb/Nox2这三者的表达，介导了神经保护作用。这为15-PGDH抑制剂如何靶向并预防帕金森病的神经退行性病变提供了新的机制见解。"
研究团队此前的工作表明，Markowitz实验室开发的15-PGDH抑制剂SW033291具有高中枢神经系统穿透性，在大脑和血浆中可持续维持药物水平长达六小时，并几乎完全消除了大脑中的15-PGDH酶活性。15-PGDH抑制的临床安全性得到了最近15-PGDH抑制剂MF-300的I期临床试验中无毒性的支持，也得到了对具有15-PGDH双等位基因失活突变的人类研究结果的支持，在这些人群中唯一一致观察到的表型是先天性杵状指。
Markowitz博士表示："令人鼓舞的是，制药和生物技术公司已经开始开发用于外周适应症的15-PGDH抑制剂，抑制剂MF-300已经完成了I期临床试验。我们的结果现在为将这些药物重新用于PD治疗提供了理论依据。"
值得注意的是，在由病理性α-突触核蛋白积累驱动的一个模型中（这被认为是导致人类疾病的原因），15-PGDH介导的保护作用是在不改变病理性磷酸化α-突触核蛋白积累的情况下实现的。这表明治疗益处可以独立于突触核蛋白病理的这一方面而实现。
Pieper博士表示："这项工作与我们最近的发现相似，即在基于淀粉样蛋白的阿尔茨海默病小鼠模型中，15-PGDH介导的神经保护作用与淀粉样蛋白病理的变化无关，这为越来越多的证据做出了贡献，表明通过靶向大脑对疾病主要驱动因素的损伤和炎症反应，可以实现强大的治疗效果。"
这项研究的下一步将重点探索下游信号通路，以更好地了解15-PGDH如何同时促进正常大脑功能和神经退行性病变。剖析这些通路的贡献和相互作用将需要有针对性的药理学和遗传学实验方法。进一步研究调控Hpgd表达的机制可能有助于澄清导致PD中15-PGDH升高的上游过程。
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