本周，劳伦斯利弗莫尔国家实验室（LLNL）、BridgeBio Oncology Therapeutics（BBOT）以及弗雷德里克国家癌症研究实验室（FNLCR）联合宣布，他们开发出一种新的抗癌药物候选物，能够成功抑制肿瘤生长且不引发常见的严重副作用——高血糖。
在早期临床试验中，这种名为BBO-10203的化合物显示出阻断两种关键促癌蛋白——RAS和PI3Kα之间相互作用的能力，同时不会导致高血糖（高水平血糖），而这一问题在过去曾阻碍了类似疗法的发展。该研究成果已发表于《科学》杂志，标志着这项合作取得了一个重要里程碑，为治疗侵袭性强、对现有疗法具有抗性的癌症患者提供了潜在突破。
BBO-10203的发现结合了美国能源部（DOE）的高性能计算资源、人工智能技术和生物医学专业知识，大幅加速了药物研发进程。LLNL利用其Livermore计算机辅助药物设计（LCADD）平台——将人工智能和机器学习与基于物理的建模相结合，并借助世界级的DOE超级计算资源如Ruby和Lassen，在任何化合物被合成之前便能模拟并预测药物行为。
“这是对长期存在的癌症弱点的一次精准打击，”LLNL生化与生物物理系统组负责人Felice Lightstone表示，她也是该研究的共同作者。“特别令人兴奋的是，这一切是通过计算流程实现的——大大缩短了传统上需要多年的时间。”
“断裂剂”破坏RAS-PI3Kα通路
BBO-10203通过阻断两种常促进癌症生长的蛋白质之间的相互作用发挥作用。这两种蛋白质——属于RAS和PI3K信号通路——在癌症中经常发生突变，但一直以来都很难被安全有效地靶向治疗。据研究人员介绍，BBO-10203的独特之处在于它能够精确切断癌症信号，同时不影响正常的血糖控制，而这一点正是现有治疗中的一个常见问题。
在实验室测试和动物模型中，该药物候选物减缓了多种癌症类型的肿瘤生长，包括HER2阳性、PIK3CA突变型和KRAS驱动型癌症。此外，它还增强了目前用于治疗乳腺癌、肺癌和结直肠癌的标准疗法的效果，表明它可能与现有疗法联合使用以改善疗效。
BBO-10203分子的开发可追溯至2018年由FNLCR科学家发起的一项合作，并建立在结构生物学多年基础研究的基础上，特别是针对两种关键癌症相关蛋白之间相互作用的理解和建模工作。
“我们从概念到临床的六年旅程解决了迫切需要解决的问题：靶向最常见的两种癌症驱动因子——RAS和PI3Kα之间的相互作用，”FNLCR首席科学家兼论文第一作者Dhirendra Simanshu表示。“我们首次发现了如何在不影响胰岛素信号的情况下阻断这一相互作用。这一成就展示了BBOT、LLNL和NCI RAS倡议在FNLCR之间的战略合作伙伴关系如何将结构生物学见解转化为创新疗法，推动癌症治疗从实验室走向临床。”
FNLCR的研究人员最初使用一种“分子胶”化合物来稳定RAS-PI3Kα相互作用，并进行了详细的结构研究。在意识到这种相互作用也可以被破坏后，他们提出了将“分子胶”转化为“断裂剂”的想法，并通过与BBOT和LLNL的密切合作，设计出了该分子的关键特性，使其能够阻断而非稳定结合界面。
在FNLCR团队优化先导化合物过程中解决了50多个晶体结构的基础上，BBOT和LLNL的LCADD平台迭代改进了该分子的效力、选择性和药代动力学特性。这项工作使该化合物成为一种治疗候选物，靶向以前被认为“不可成药”的蛋白质界面，并为BBO-10203的开发奠定了基础。
高性能计算驱动的药物发现：从分子到药物
BBO-10203的快速设计和开发是更广泛努力的一部分，旨在应用DOE的计算能力和人工智能/机器学习技术进行药物发现。在短短六年时间里，LLNL/BBOT/FNLCR团队已将三种小分子抗癌药物候选物推进至临床试验阶段，其中BBO-10203是第二个进入患者试验的药物。第一个药物——BBO-8520——于2024年进入人体试验，靶向非小细胞肺癌中的KRASG12C突变。
“这一合作代表了未来抗癌药物发现的方向——更快、更智能、更直接，”BBOT首席科学官Pedro Beltran表示，他也是论文的共同主要作者。“我们对这些结果感到兴奋，并期待扩大对多种此前‘不可成药’癌症患者的治疗选择。”
BBO-10203的I期临床试验涉及患有晚期肿瘤的患者，包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌——这些癌症中最常见的由RAS蛋白突变驱动的类型。试验的目标是评估该药物的安全性、剂量和初步疗效。
传统的抗癌药物开发耗时耗力、成本高昂且充满挫折。然而，通过结合人工智能、模拟和结构建模的计算优先方法，研究人员显著降低了药物开发的成本和时间线，在实验室合成之前设计分子，并提高了成功几率。
在FNLCR的结构生物学团队帮助确定蛋白质-药物分子结合位点后，研究人员使用LCADD平台评估了数百万个分子，将范围缩小到少数几个顶级候选物进行实验室验证。这些化合物在生化和细胞实验中进行了评估，并通过晶体学确定了它们的结合姿势。通过这一设计循环，团队开发出了一种具有全新机制和改进药理特性的高选择性分子，并将其推进至临床试验阶段。
“这意味着我们在加快速度的同时没有偷工减料，”Lightstone表示。“我们将尖端的DOE超级计算能力与最先进的化学和生物学相结合，取得了显著成果。”
这项计算工作得到了LLNL机构计算重大挑战计划的支持，实验验证则与BBOT和FNLCR合作完成。FNLCR的研究人员还利用了DOE用户设施，包括阿贡国家实验室的先进光子源，以指导基于结构的设计。
随着BBO-10203的临床数据不断涌现，研究人员对其潜力充满信心，认为它有可能为PI3Kα通路抑制剂树立新标准，并希望该化合物能够代表一类避免前几代疗法毒性的新型抗癌药物。
“我们已经打造了一个强大的药物设计引擎——而这仅仅是个开始，”Lightstone说道。
LLNL的努力始于与Theras/BBOT签订的合作研发协议（CRADA），旨在推进新型RAS抑制剂的发现以治疗癌症。该CRADA和与BBOT关于药物候选物的许可协议由LLNL创新与合作伙伴办公室的业务发展主管Yash Vaishnav协商达成。
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