每个体内的蛋白质都被一个水壳包裹着，这个水壳决定了蛋白质的结构、提供了关键稳定性并引导其功能。因此，水分子在药物结合研究中代表了一个强大但常被忽视的关键点。然而，关于这些水网络的结构数据通常是在冷冻温度下收集的，往往带有温度相关的结构伪影。为此，St. Jude儿童研究医院的科学家们推出了一种名为ColdBrew的新计算工具来解决这一问题。该工具利用广泛的蛋白质水网络数据，能够预测实验蛋白质结构中水分子的位置可能性，从而助力药物发现工作。ColdBrew的相关研究于今日发表在《自然方法》杂志上。
蛋白质根据其氨基酸构建块对水的排斥和吸引作用进化出精确折叠的方式。同时，水也是其活性的关键因素，因为它有助于引导其他分子（包括药物分子）有效结合。基于蛋白质结构进行的药物发现工作通常使用X射线晶体学和冷冻电子显微镜等技术，但这些技术依赖冷冻或“低温”条件，这可能会扭曲水分子的表象。St. Jude化学生物学与治疗学系的Marcus Fischer博士认识到这是药物发现过程中的一个错失机会。
Fischer表示：“蛋白质结构中的水分子存在许多自由度，这让药物开发者通常选择忽略它们，因为处理起来比较麻烦。”
借助ColdBrew，“眼见为实”
为了充分利用这些丢失的信息，Fischer与第一作者Justin Seffernick博士（St. Jude化学生物学与治疗学系）共同开发了ColdBrew。Seffernick表示：“我们的目标是打造一个易于使用和理解的工具。”他解释道：“对于每个水分子，我们的方法可以告诉我们它在较高温度下存在的可能性。我们还发现，这一指标同样能为我们提供配体如何与蛋白质结合的线索。”
这一点对药物发现尤为重要。Fischer指出：“当配体与蛋白质结合时，它们会将水从结合位点挤出，因此我们在配体设计中必须关注这些水分子。令人鼓舞的是，我们的数据显示，我们的预测在这些结合位点及配体周围的准确性最高。”
考虑到低温结构解析技术可能会人为增加结构中存在的水分子数量，像ColdBrew这样的工具可以让研究人员确信“眼见为实”。为此，Fischer和Seffernick已汇总并公开发布了一个基于ColdBrew计算的全面数据库。
Fischer表示：“为了促进ColdBrew的广泛应用，我们对整个蛋白质数据库中符合我们标准的所有结构进行了计算。我们已经完成了超过10万次预测，涉及4600多万个水分子。值得注意的是，我们的结果表明，药物设计者在无意间避开了紧密结合的水分子，因此明确哪些水分子需要避开可以指导这一过程。”
预计算的数据集可在此处下载。
研究资金由美国国立卫生研究院（R35GM142772）和美国黎巴嫩叙利亚联合慈善机构（ALSAC，St. Jude的筹款和宣传组织）资助。
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