与梅拉妮·格雷厄姆博士的对话：糖尿病治疗的突破性进展
明尼苏达大学实验室的突破性发现
在明尼苏达州的一个安静实验室里，尖端科学研究正逐步突破糖尿病治疗的瓶颈。明尼苏达大学移植免疫学先驱梅拉妮·格雷厄姆博士指出，异种移植技术——即利用动物来源的细胞——将成为糖尿病治疗领域的革命性突破。在与《l'express》的独家对话中，她系统阐释了猪胰岛细胞移植、免疫系统工程化改造与灵长类动物模型研究如何协同作用，为糖尿病患者带来更安全持久的治疗方案，最终可能实现真正的治愈。
异种移植的未来价值
问：为何您认为异种移植是糖尿病治疗的关键？
对于数百万糖尿病患者而言，每日生活都围绕着血糖管理展开——持续监测血糖、严格饮食控制、调整日常生活习惯，以及定期注射胰岛素。这种负担深刻影响着患者生活的方方面面。
无论是1型糖尿病还是进展期2型糖尿病，胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞都会遭受损伤或破坏。但幸运的是，我们已掌握替代这些细胞的技术。胰岛细胞移植已帮助超过4000名患者，其中许多人成功摆脱了胰岛素依赖。但当前的主要挑战在于供体细胞数量无法满足临床需求。
新型胰岛细胞来源的突破——无论是干细胞培养还是猪源性胰岛细胞（即异种胰岛）——都可能带来几乎无限的移植细胞供应。选择猪作为供体是基于其胰岛细胞与人类的高度相似性，以及其在医学和食品生产系统中的长期应用基础。这些新来源对于糖尿病治疗的未来至关重要，因为它们打破了供体短缺的关键瓶颈。通过建立稳定可靠的细胞供应体系，我们正迈向再生医学的新纪元，最终目标是实现个性化治疗，让患者真正摆脱疾病困扰。
免疫耐受的突破性进展
问：我们距离实现无需终身免疫抑制剂的免疫耐受还有多远？
我们团队及其他研究者正在探索多种创新策略：包括工程化改造移植细胞使其"隐形"于免疫系统、开发高度特异性的免疫调节疗法（如重编程机体防御机制），以及选择具有天然保护功能的移植部位。这些策略在灵长类动物模型中已取得显著成效，正处于临床转化阶段，部分已进入早期临床试验。
当前我们确实已进入"治愈时代"，一系列可显著减少甚至消除终身免疫抑制需求的新型疗法正在涌现。这些技术进步不仅提升了胰岛移植的安全性，也使整体移植治疗的有效期达到前所未有的水平。
灵长类动物研究的双重价值
问：您的实验室广泛使用灵长类动物，如何看待其科学价值与伦理边界？
现代科学研究普遍采用多模型结合策略，包括新型方法学与动物研究。在移植免疫学领域，我们通过免疫细胞图谱分析、灌注细胞培养及类器官技术研究诸多基础问题。但在理解排斥反应与免疫耐受机制方面，灵长类动物因其与人类高度相似的免疫系统而具有不可替代的价值。灵长类研究在移植免疫学重大突破中发挥了基石作用，包括新型免疫抑制药物的开发。
我们严格遵守伦理准则，仅在绝对必要时使用灵长类动物。动物福利计划聚焦三大原则：最大限度减少使用数量、优化操作流程以降低动物应激、持续改善动物生活质量。这些动物在推动改变患者生活的治疗技术发展中发挥了重要作用，我们对动物的照料责任与科研责任同样重要。
非肝区移植的新突破
问：非肝区胰岛移植能否改写长期移植物存活率？
当前胰岛细胞普遍通过门静脉移植至肝脏（即门静脉内移植）。虽然该方法可行，但肝脏并非胰岛细胞的天然微环境，这限制了长期治疗效果。我们正在开发肝脏以外的新移植部位，即非肝区移植位点，专门设计以更好地模拟胰腺的天然环境。通过为胰岛细胞提供更适宜的"栖息地"，我们有望显著提升移植物的长期存活率，让更多糖尿病患者获得持久的胰岛素独立状态。
临床转化的关键挑战
问：将临床前成果转化为人体试验的最大障碍是什么？
从实验室到临床试验的转化过程中，确保疗法在人体中的有效性和安全性始终是最关键的挑战。没有单一模型能完全预测人体反应，因此我们采用多维度研究体系：新型方法学、小型动物研究，以及免疫系统与人类高度相似的灵长类模型。
许多现有移植疗法（如阿伦单抗、贝拉西普及免疫耐受方案）都是首先在灵长类模型中验证有效性。例如抗CD40抗体在非人灵长类中取得良好效果后，现正推动划时代的人体试验，包括首次成功的心脏和肾脏异种移植。尽管没有完美模型，但多模型的协同应用使我们能够以最高置信度推进临床试验，确保科研既创新又负责任。
动物伦理与公众信任
问：如何应对象权组织的质疑？您认为需哪些改革以获得公众信任？
我们与动物保护组织在重要目标上具有一致性：致力于替代或减少动物使用，确保动物福利。这不仅是科研需要，更是基本责任。我们公开发布动物福利改进措施，努力最大化动物福利的积极影响。尽管期待未来无需动物研究，但人体生物学极其复杂：类器官缺乏免疫系统，人工智能依赖数据质量，而动物模型能提供动态的系统级响应（包括代谢、行为、衰老等），这些在技术进步前仍是不可或缺的研究工具。
建立公众信任需要透明和问责机制：包括动物照料标准和研究开展方式。除了动物保护的声音，患者的声音同样重要——他们的患病经历和治疗需求是科研的核心驱动力。多方视角的协同将指引我们以负责任、合伦理的方式推进科学发展。
监管体系的关键作用
问：美国国立卫生研究院（NIH）或食品药品监督管理局（FDA）如何影响技术创新的可行性和时间表？
NIH在资助各阶段研究（从基础研究到临床开发）中发挥关键作用，并通过针对性计划加速有前景疗法的转化。FDA则与科研人员密切合作，调整监管审查流程，确保创新疗法能高效安全地评估。这些机构共同构建了创新环境，使前沿科学能负责任地开发、充分验证，并尽可能快速地惠及患者。
新兴技术的整合应用
问：哪些新兴工具（如AI、CRISPR）正在被整合到您的研究中？
CRISPR技术为供体细胞的精准基因编辑提供了新可能，可降低免疫排斥反应。结合先进的免疫图谱分析技术，这些工具使我们能够开发更个性化、更有效的移植疗法。
免疫抑制疗法的未来展望
问：您是否预见未来在其他慢性病中实现无免疫抑制移植成为常态？
是的，我们预见未来移植患者将无需终身免疫抑制药物，这不仅适用于糖尿病，也适用于许多其他慢性疾病。我们的研究显示，细胞疗法与实体器官移植的技术突破可相互促进。已在复杂灵长类模型中证明，无需慢性免疫抑制的长期移植存活是可能的。这增强了我们将这些方法推进临床试验的信心。
科研初心的坚守
问：是什么驱使您坚持这条漫长且不确定的转化科研道路？
我认为转化科研体现了患者、动物、家庭与研究人员之间深刻的联结，我们共同致力于一个治愈疾病、以同理心为指引的未来。
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