缺失的拼图被揭示：阿尔茨海默病药物来卡尼单抗通过一个关键的抗体“开关”激活大脑的清理细胞。图片来源：Shutterstock
来卡尼单抗（商品名Leqembi）是一种针对阿尔茨海默病的单克隆抗体疗法，能够靶向并清除有害的淀粉样斑块，同时减缓认知能力下降。来自VIB和鲁汶大学的科学家现已精确揭示其作用机制。他们的研究表明，抗体中一个名为“Fc片段”的特定部分对于激活小胶质细胞（大脑的免疫细胞）至关重要，随后这些细胞开始清除有毒沉积物。这项研究首次清晰解释了此类疗法的作用方式，解决了长期存在的疑问，并为开发更安全、更有效的阿尔茨海默病治疗药物提供了指导。该研究结果发表在《自然·神经科学》上。
“我们的研究首次清楚地证明了这种抗淀粉样蛋白抗体疗法在阿尔茨海默病中是如何起作用的。我们表明，该疗法的有效性依赖于抗体的Fc片段，它激活小胶质细胞以有效清除淀粉样斑块，”该研究的共同第一作者朱莉娅·阿尔贝蒂尼博士说。“Fc片段作为一个锚点，当小胶质细胞靠近斑块时，它们会抓住这个锚点，从而使这些细胞被重新编程，更有效地清除斑块。”
阿尔茨海默病与小胶质细胞的作用
全球超过5500万人患有阿尔茨海默病，其致病原因之一是大脑中淀粉样斑块的积累。这些有毒的蛋白质簇会损伤神经元，最终导致痴呆。尽管小胶质细胞会自然聚集在这些斑块周围，但它们通常无法有效清除这些斑块。为此，研究人员一直在开发旨在恢复这一重要免疫功能的方法。
抗体疗法与Fc片段
来卡尼单抗是设计用于靶向β-淀粉样蛋白斑块并减缓疾病进展的疗法之一，它已获得美国食品药品监督管理局的批准。然而，副作用限制了其总体获益，并且直到现在，其确切的作用机制仍不清楚。
抗体由两部分组成。一部分与特定靶点（如淀粉样斑块）结合，另一部分即Fc片段，则向免疫系统发出信号。早期的研究提示小胶质细胞在清除斑块中发挥作用，但...早期的研究提示小胶质细胞在清除斑块中发挥作用，但直接证明其与来卡尼单抗有效性相关的证据一直缺失。一些科学家也曾提出，斑块的清除可能不需要Fc片段的参与。由巴特·德·斯特鲁珀教授领导的团队证明了这个片段至关重要，因为只有当它完整且功能正常时，小胶质细胞才会作出反应。
为了研究这一点，研究人员使用了一个专门设计的阿尔茨海默病小鼠模型，该模型包含了人类小胶质细胞。这使他们能够密切观察来卡尼单抗如何与人类免疫细胞相互作用并促进斑块清除。当Fc片段被移除后，该抗体不再有任何效果。
“我们在受控实验模型中使用人类小胶质细胞这一事实是我们研究的重大优势。这使我们能够测试患者使用的同一抗体，并以前所未有的分辨率观察人类特异性的反应，”共同第一作者玛格达莱娜·杰隆卡补充道。
大脑中斑块清除过程的内部机制
随后，研究团队在该混合模型中检查了激活的小胶质细胞究竟是如何清除淀粉样斑块的。他们识别了参与这一清理过程的关键细胞活动，包括吞噬作用和溶酶体活性。只有当Fc片段存在时，这些过程才被触发。没有它，小胶质细胞仍然处于失活状态。
利用单细胞和空间转录组学等先进技术，研究人员还识别了小胶质细胞中与有效清除斑块相关的特定基因活性模式。该模式包括SPP1基因的强表达，并且是通过斯坦·阿尔茨实验室（VIB-鲁汶大学）开发的NOVA-ST方法发现的。
迈向更安全、更有效的阿尔茨海默病治疗方法
通过确定负责清除斑块的确切小胶质细胞程序，这些发现为治疗阿尔茨海默病指明了新的策略。未来的疗法或许能够直接激活小胶质细胞，而无需依赖抗体。
“这为未来无需抗体即可激活小胶质细胞的疗法打开了大门。理解Fc片段的重要性有助于指导下一代阿尔茨海默病药物的设计，”巴特·德·斯特鲁珀教授总结道。
这项在VIB-鲁汶大学大脑与疾病研究中心进行的研究得到了欧洲研究理事会、美国阿尔茨海默病协会、弗兰德研究基金会、伊丽莎白女王神经科学医学基金会、阿尔茨海默病研究基金会-圣阿尔茨海默病研究中心、鲁汶大学、VIB以及英国痴呆症研究所伦敦大学学院的支持。
【全文结束】