神经退行性疾病影响全球超过5700万人。从阿尔茨海默病到帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等，这些疾病的发病率预计每20年翻一番。尽管科学家知道衰老是神经退行性疾病的主要风险因素，但衰老影响的完整机制仍不清楚。
衰老的一个主要机制性影响是表观遗传变化：即我们的基础基因代码上的小化学标签随时间变化，从而改变基因表达的方式。索尔克研究所的研究人员创建了迄今为止最全面的衰老小鼠大脑表观遗传变化单细胞图谱，揭示了DNA甲基化、基因组结构和基因活性如何在不同脑区和细胞类型中随年龄变化。该新图谱代表了8个脑区和36种不同的脑细胞类型，分析了超过20万个单细胞的甲基化和染色质构象数据，以及近90万个通过空间转录组学捕获的细胞。
图谱内容已经揭示不同年龄组之间的明显表观遗传差异，并使研究人员能够开发出预测年龄相关基因表达变化的新型深度学习模型。该图谱于2026年3月11日发表在《细胞》杂志上，现已在亚马逊云服务和基因表达综合数据库公开，将成为解释人类脑数据集的关键参考框架，包括美国国立卫生研究院“通过推进创新神经技术进行脑研究”（BRAIN）计划生成的数据集。
“与年龄相关的脑部变化，特别是在注意力、记忆、情感和运动功能关键区域的变化，严重影响生活质量。通过绘制动物衰老过程中单个脑细胞类型的表观基因组变化图，我们现在有了一个理解衰老如何在分子水平上重塑大脑的框架。这一资源应有助于研究人员确定导致神经退行性疾病的机制。”
约瑟夫·埃克博士，共同通讯作者，索尔克研究所遗传学教授、索尔克国际委员会主席，霍华德·休斯医学研究所研究员
我们对衰老的大脑了解多少？
随着年龄增长，会出现四个分子标志：慢性炎症、线粒体功能障碍、基因组不稳定性和表观遗传变化。近期研究发现，表观基因组是生理衰老的主要驱动因素。一种称为甲基化的表观遗传变化与神经元功能、行为和疾病有关。如果科学家能够将甲基化变化与不良年龄相关结果联系起来，就可以开始设计逆转这些变化并恢复健康的解决方案。
但生成有用的甲基化数据并不像取样几个脑细胞并得出概括性结论那么简单。大脑有许多不同的区域和细胞类型，必须逐一考虑才能全面了解情况。
“大脑是相互联系的，不同区域控制不同功能，并在细胞类型水平上以不同速度衰老，”共同通讯作者、索尔克研究所研究教授玛格丽塔·贝伦斯博士说。“在帕金森病等疾病中，我们可以看到大脑的相互联系程度，其中一组神经元的死亡会引发整个回路功能失常，进而导致患者出现震颤和认知效应。因此，拥有细胞类型特异性的衰老理解将带来更精细的知识，从而扩大治疗可能性。”
什么是表观遗传图谱？
对脑细胞进行批量分析会失去细胞类型特异性，这使得单细胞分析成为一种强大的工具。因此，索尔克研究所的研究人员着手创建迄今为止最全面的单细胞、多组学脑成像数据集。除了甲基化，他们还调查了另一种基因组调节机制——染色质构象，即基因组的三维形状。他们还使用了前沿的空间转录组学技术来绘制基因表达图，同时保留所取样脑组织内的空间背景。
“这项工作创新性首先在于其空间维度，”第一作者、埃克实验室研究生曾秋瑞解释道。“空间分辨率揭示了哪些区域和局部微环境最容易受到衰老影响，细胞类型组成如何随时间在脑区之间变化，以及相邻细胞如何相互影响彼此的衰老轨迹。空间数据集的规模——近90万个空间转录组细胞——对于纵向衰老研究而言，本身是前所未有的。”
利用衰老小鼠模型，研究团队收集了132,551个单个脑细胞的甲基化数据，以及72,666个脑细胞的联合甲基化-染色质构象数据。总共代表了36种主要细胞类型。该数据集已于2025年12月在亚马逊云服务和基因表达综合数据库上完整发布。将这一近90万个空间解析细胞的庞大数据集托管在亚马逊云服务上，既确保了可访问性，也保证了即时性。通常，这样海量的数据需要大量的计算能力才能访问，但云托管消除了这些基础设施障碍。
“亚马逊云服务开放数据计划涵盖了存储成本，并将该数据集与其他主要神经科学资源（如艾伦脑图谱和西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱）并列，使其成为公共脑数据互联生态系统的一部分，”曾补充道。“衰老、神经退行性疾病和空间基因组学领域的研究人员可以立即利用这一资源，从而将发现的速度远远超出单个实验室所能达到的水平。”
表观遗传图谱能教会我们什么？
首先，甲基化数据显示，与年龄相关的甲基化变化在非神经元细胞中更为明显。研究团队发现，转座元件（有时称为“跳跃基因”）在细胞衰老时会失去DNA甲基化，这表明正常沉默的基因组元件在衰老的大脑中变得更加活跃。跳跃基因是重复的DNA序列，约占人类基因组的一半，它们的表达可能导致功能紊乱和年龄相关衰退。这一发现与表观遗传变化可能促进衰老相关细胞功能障碍的观点一致。
染色质构象数据揭示了衰老过程中的进一步变化。值得注意的是，研究人员能够识别出大脑衰老的新生物标志物：拓扑关联结构域边界处强度增加，以及相关CTCF结合位点的可及性增强。基因组中包含的大量信息通过拓扑关联结构域进行组织，这只是一起工作的较小DNA片段。CTCF是一种结合在拓扑关联结构域两端边界的蛋白质，协助其组织。
随后是整合空间转录组学见解的时候。近90万个细胞被用来追踪不同脑区和细胞类型在衰老过程中的差异。
“同一种细胞类型根据其所在位置以不同方式衰老；例如，大脑后部的非神经元细胞比前部的细胞表现出更多的炎症，”曾说。“这些数据确实强调了即使是相同细胞类型，衰老也存在差异，凸显了在揭示衰老复杂性时细胞和脑区水平特异性的重要性。”
这个图谱将如何帮助科学家和患者？
该团队已经从数据集中获得了令人印象深刻的见解。例如，他们开发了深度学习方法来预测使用未来多组学表观遗传数据的基因表达，从而为未来开发虚拟大脑衰老模型奠定基础。更多激动人心的见解即将到来。
该图谱现已在线公开，供任何人使用。通过让所有人都能获得这类资源，科学家们希望借助全球合作的力量加速他们的发现。
其他作者和资助
其他作者包括索尔克研究所的Wei Tian、Anna Bartlett、Joseph Nery、Rosa Castanon、Julia Osteen、Nicholas Johnson、Wenliang Wang、Wubin Ding、Huaming Chen、Jordan Altshul、Mia Kenworthy、Cynthia Valadon、William Owens、Cindy Tatiana Báez-Becerra、Silvia Cho、Chumo Chen、Jackson Willier、Stella Cao、Jonathan Rink、Jasper Lee、Ariana Barcoma、Jessica Arzavala和Nora Emerson；索尔克研究所和加州大学圣迭戈分校的Qiurui Zeng和Amit Klein；索尔克研究所和哈佛大学的Hanqing Liu；加州大学伯克利分校的Zhanghao Wu；加州大学圣迭戈分校的Maria Luisa Amaral、Yuru Song和Nathan Zemke；以及怀特黑德研究所的Yuancheng Ryan Lu。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（5R01AG066018-05, RRID: SCR_014839, CCSG P30 CA014195, S10-OD023689, S10 OD034268）和霍华德·休斯医学研究所的支持。
来源：索尔克研究所
期刊参考：Zeng, Q., et al. (2026) Cell-type-specific transposon demethylation and TAD remodeling in aging mouse brain. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.015.
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