先天免疫传感器（称为模式识别受体，PRRs）能够检测细菌或病毒入侵者的特定分子成分。PRRs传递信号，导致干扰素的产生，进而指导免疫细胞。然而，直到现在，这些信号如何精确传递的机制仍是一个谜。
在一项新研究中，由科隆大学的Eva Rieser博士和Henning Walczak教授领导的国际研究团队证明，酶ANKIB1对于先天免疫信号的过程至关重要。该研究揭示，ANKIB1催化一种高度特异性的分子修饰，称为K11-泛素，它充当对接平台，组装激活I型和III型干扰素（人体前线抗病毒信使）的机器。这项题为“赖氨酸11-泛素化通过cGAS–STING以及Toll样受体3和4驱动I型/III型干扰素诱导”的研究发表于《自然细胞生物学》。
这一研究发现解决了先天免疫中一个长期存在的谜团，并为未来开发针对多种毁灭性疾病的全新疗法提供了机会。“我们发现ANKIB1决定了免疫细胞的‘闹钟’何时响起，以及更重要的是，这个‘唤醒电话’有多大声音。”科隆大学医学院生物化学I研究所主任、亚历山大·冯·洪堡生物化学教授、CECAD衰老研究卓越集群和伦敦大学学院癌症研究所首席研究员Henning Walczak说道。“此前，在泛素信号编码中，我们只知道K63-和M1-泛素这两个‘字母’。随着K11-泛素作为泛素字母表第三个‘字母’的发现，我们现在向破译细胞信号的泛素编码迈出了决定性的一步。”科隆大学数学与自然科学学院生物化学研究所的生物化学家与免疫学家Eva Rieser博士说。
在细胞培养和动物模型实验中，研究人员确认了新发现的信号轴——即ANKIB1–K11-泛素–OPTN–TBK1–IRF3——对于提醒免疫系统注意病毒感染至关重要。研究团队发现，ANKIB1对于抵抗单纯疱疹病毒I型（导致唇疱疹的病毒）感染是必需的。在缺乏ANKIB1的情况下，小鼠无法产生必要的干扰素来提醒免疫系统以对抗感染。其后果是严重的：这种原本相对无害的病毒会导致小鼠死亡。
然而，过多的干扰素会导致一系列严重的炎症性疾病。值得注意的是，在一种干扰素病的体内模型中，缺乏ANKIB1的小鼠能够存活下来，否则会致命的炎症。这些结果共同证明了ANKIB1在生理所需的干扰素反应和病理性的干扰素反应中均发挥着关键作用。
增强对癌症的免疫攻击
“尽管这项工作基于基础生物化学和免疫学，但它也对癌症具有重要意义，因为这一信号级联是肿瘤与免疫细胞之间对话的核心。”来自西班牙阿拉贡健康研究所、CIBERINFEC和萨拉戈萨大学的Julian Pardo教授（本研究的合作者）说。许多肿瘤会利用先天免疫通路的慢性激活，特别是由cGAS–STING和不同TLR触发的通路。这会在癌细胞所在的微环境中造成慢性炎症，从而削弱甚至阻止对癌症的有效免疫攻击。
通过明确ANKIB1及其产生的K11-泛素对这些免疫受体诱导干扰素的关键作用，本研究为了解癌细胞如何可能利用这些通路为自己谋利，以及更重要的是，如何通过治疗手段重新平衡这种状态提供了新的思路。调节ANKIB1的活性原则上可以帮助“重新教育”肿瘤内的免疫环境，要么通过增强干扰素反应来支持免疫疗法，要么通过抑制导致免疫耗竭和组织损伤的过度炎症。
炎症性神经系统疾病的新切入点
此外，大脑中慢性、低度的先天免疫传感器激活已成为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的一个共同特征，已有研究表明干扰素信号传导会导致神经炎症和神经元丧失。通过将ANKIB1定义为这些干扰素通路的启动因子，该研究为剖析大脑中炎症信号如何同步化提供了一个概念框架，并揭示了异常的干扰素产生如何导致神经变性。
“这种机制上的解析精度——精确到具体的泛素链类型及其生成酶——将复杂的免疫级联反应转变为一个具体且可靶向的进程。”Walczak解释道。因此，这一发现可能导致针对多种疾病的未来疗法和临床实践。与其全局性地抑制免疫系统（这将导致关闭所有必要的宿主防御），不如抑制ANKIB1的催化活性或促进其降解，就足以治疗干扰素驱动的自身炎症和自身免疫性疾病。同时，在需要更强的抗病毒或抗肿瘤免疫的情况下，可以短暂增强ANKIB1的活性或稳定K11-泛素。
这项工作是与以下研究团队紧密合作的结果：Julian Pardo教授团队、西班牙马德里Severo Ochoa分子生物学中心（CSIC）的Antonio Alcamí教授团队，以及英国剑桥大学的Brian Ferguson教授团队，他们提供了关键的体内外感染模型和病毒学专业知识。
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