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随着年龄增长，大脑逐渐失去自我修复和更新的能力。这种衰退与神经干细胞活性降低有关，而神经干细胞在记忆、学习和整体大脑健康中起着关键作用。最新研究表明，单一基因可能有助于逆转部分损伤，为应对脑衰老和认知衰退带来新的希望。这些发现已发表在《Science Advances》期刊上。
该研究聚焦于受端粒功能障碍影响的神经干细胞，这是衰老的一个标志性特征。端粒是染色体末端的保护帽，会随着时间推移而缩短，尤其是在端粒酶水平较低的细胞中。当端粒变得过短时，细胞会进入应激状态，无法正常分裂，从而导致神经发生受损。
研究人员利用端粒酶缺陷的小鼠模型发现，在端粒功能障碍的神经干细胞中，一种名为DMTF1的基因显著减少。在缺乏端粒酶活性的人类神经前体细胞中也观察到了DMTF1的下降。这一发现令人意外，因为DMTF1通常是在癌症生物学的背景下被研究，而非脑衰老领域。
当科学家在这些端粒功能障碍细胞中提高DMTF1水平时，结果令人瞩目。增殖标志物如MCM2上升，DNA损伤信号下降，细胞恢复了大部分分裂能力。重要的是，这种挽救效应并未延长受损的端粒本身，这表明DMTF1通过不同途径来恢复神经干细胞的生长。
进一步实验表明，移除DMTF1会产生相反的效果。在小鼠和人类神经干细胞中，沉默DMTF1会减少细胞分裂，增加细胞死亡，并损害神经球的形成，而神经球是反映干细胞活性的细胞簇。缺乏DMTF1的人类皮质类器官体积更小，含有的增殖干细胞更少，这进一步证实了DMTF1在早期大脑发育和维持中的重要性。
在分子层面，DMTF1似乎调控着两个关键基因——Arid2和Ss18，它们是SWI/SNF染色质重塑复合物的组成部分。这些复合物通过修饰染色质结构来控制哪些基因开启或关闭。当DMTF1水平下降时，Arid2和Ss18的表达降低，导致参与细胞周期和DNA复制的基因活性减弱。
研究人员发现，这种效应集中在E2F通路，这是细胞周期进程的核心驱动因素。在DMTF1不足的情况下，E2F靶基因的激活减少，其启动子处的抑制性染色质标记增多。简单来说，使神经干细胞进入并完成细胞周期的机制变得效率低下。
有趣的是，DMTF1先前在某些癌症中被描述为肿瘤抑制因子。然而，在神经干细胞中，它似乎促进了健康的增殖。作者建议，DMTF1可能以细胞类型特异性的方式发挥作用，在某些组织中抑制不受控制的生长，同时在其他组织中支持再生能力。
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