一篇最近发表在《美国国家科学院院刊》上的研究表明，一种利用人工智能开发的新型药物能够显著减少动物模型中的芬太尼使用。这种实验性药物靶向大脑中特定的血清素受体，以恢复成瘾导致的神经通路变化。这些发现表明，这种新化合物最终可能为阿片类药物使用障碍患者提供一种非成瘾性治疗选择。
目前，阿片类药物使用障碍影响着数百万人，芬太尼等合成阿片类药物正引发一场严重的公共卫生危机。为了寻求替代治疗方法，科学家们致力于开发一种能够解决成瘾引起的神经变化的疗法，而无需依赖基于阿片类的药物。
"迫切需要针对阿片类药物使用障碍的新疗法，"研究作者、加州大学欧文分校神经生物学与行为学系的校董研究员兼教授克里斯蒂·D·福勒表示。"几乎每个人都受到阿片类药物流行的影响。这些人是我们的母亲、父亲、姐妹、兄弟、儿子和女儿。"
福勒同时也是加州大学欧文分校成瘾神经科学中心的联合主任，她指出阿片类药物使用障碍不受年龄或社会经济界限的限制。"因此，如果我们能帮助那些仍然可以为我们的社会和家庭带来巨大益处的人，我认为这是我们应尽的道德责任，"她解释道。
历史上，制药行业一直不愿在此领域大力投资。"长期以来，制药公司一直回避成瘾治疗领域，因为存在一种误解，认为购买他们药物的人将无法负担——这是基于对'成瘾者'的污名，"福勒说。"事实并非如此。我们不能放弃那些患有阿片类药物使用障碍的人，就像我们不会放弃患有癌症或糖尿病等其他疾病的人一样。"
目前的治疗选择，如美沙酮和丁丙诺啡，往往受到安全问题、长期效果不一致以及患者依从性困难的限制。这些药物也是基于阿片类的，这为长期康复带来了额外挑战。
为了寻找不同的路径，研究人员分析了芬太尼如何与血清素系统相互作用，血清素系统是一个参与情绪、奖励和学习的化学信使网络。长期使用阿片类药物会改变这些血清素通路，并改变脑细胞连接的物理结构。作者旨在发现一种能够靶向这些特定的血清素相关变化而非阿片受体的药物。
"这种新药物的开发将有望为那些试图戒除或减少阿片类药物使用的人提供更多治疗选择，"福勒说。"此外，这种靶向方法不包括阿片类药物在大脑中直接作用的受体，因此这种新药物可能会在大脑中产生更有益和持久的变化，以克服先前阿片类药物暴露造成的伤害。"
研究人员使用人工智能平台分析了来自阿片类药物依赖患者尸检脑组织的大量基因和化学数据。该系统确定了两种特定类型的血清素受体作为新疗法高度可能的靶点。
"在这项研究中，我们使用了GATC Health开发的人工智能平台，因此这些研究也为支持使用人工智能技术缩短药物开发所需时间提供了证据，"福勒指出。基于这些预测，人工智能系统生成了数十种潜在的化合物，研究人员从中选择了两个顶级候选药物，命名为GATC-021和GATC-1021。
研究人员首先在细胞上进行实验室测试，以确认这两种新药物准确地靶向了预期的血清素受体。他们发现GATC-021激活了目标受体，但也引起了不良副作用。在涉及14只探索开放围栏的大鼠测试中，GATC-021的最高剂量显著降低了它们的正常运动和探索行为。
相比之下，GATC-1021表现出高精度。实验室细胞测试显示，它选择性地激活了目标血清素受体，而不会与无关通路结合。在对8只大鼠的测试中，GATC-1021在各种剂量下均未对总体运动或行为产生负面影响。
基于这些初步安全性资料，科学家评估了这些药物如何影响芬太尼消耗。他们在成年雄性和雌性维斯塔大鼠体内手术植入静脉导管。这些动物被放置在特制的围栏中，它们可以按压杠杆来获取小剂量的芬太尼，这一过程称为静脉自我给药。
在大鼠学会这种行为并在十天内建立了稳定的芬太尼摄入模式后，研究人员给他们注射了实验药物或安慰剂。这些测试涉及每种特定剂量和药物组合12至13只大鼠的组别。最初，两种药物都减少了芬太尼消耗，但GATC-021在为期五天的测试期间失去了效果。
而GATC-1021则保持了有效性，且没有显示出耐受性迹象。在每公斤体重25至70毫克的剂量范围内，GATC-1021持续减少了大鼠按压杠杆获取芬太尼的次数。当科学家分析数据以考虑个体差异时，他们发现GATC-1021将芬太尼摄入量减少了60%以上。
由于GATC-1021靶向的血清素受体通常被致幻药物激活，研究人员测试了它是否可能引起幻觉。在啮齿动物中，致幻效果通过观察快速、不自主的头部抽搐来衡量。虽然已知的致幻药物引起了明显的头部抽搐，但GATC-1021并未触发任何此类反应。
科学家随后研究了该药物如何影响脑细胞的物理结构，脑细胞通过称为树突棘的微小分支状突起进行通信。随着大脑学习和适应，这些棘的形状和密度会发生变化，这一过程称为神经可塑性。自行给药芬太尼并接受GATC-1021的动物与仅消耗芬太尼的大鼠相比，表现出更高比例的适应性薄树突棘。
为了了解这些物理变化背后的遗传机制，作者分析了与奖励和成瘾相关的三个脑区域的基因表达。他们发现，单独的芬太尼消耗导致了基因活性的广泛变化，而GATC-1021治疗则以有益的方式改变了这些模式。在负责决策的前额叶皮层，该药物显著增加了与神经可塑性和脑细胞存活相关的特定基因的活性。
虽然人工智能的整合加速了发现过程，但物理实验揭示了计算机模型未能捕捉到的细微差别。例如，人工智能系统预测将实验药物与硫胺素（维生素B1的合成形式）配对将增强大脑吸收。然而，动物测试显示，GATC-1021在没有添加硫胺素的情况下实际上更有效地进入大脑。
"虽然人工智能平台对药物的初步开发至关重要，但在动物模型中进行的临床前测试同样重要，以确定药物在复杂生物系统中的作用方式，"福勒说。"在这项研究中，我们发现虽然人工智能的预测总体上是正确的，但一旦我们在啮齿动物模型中进行测试，预测的某些方面并未得到验证。因此，临床前测试仍然很重要，这样我们才能防止在人体中发生脱靶效应。"
关于该药物在人类中表现的任何预测在进行临床试验之前都只是推测。"我们仍处于开发这种药物的早期阶段，因此，很可能需要数年时间才能满足美国食品药品监督管理局监管流程的所有要求，"福勒解释道。
未来的研究将需要探索该药物在不同给药时间表下如何在大脑不同区域被吸收和处理。科学家还需要调查该药物的长期影响。
"我们希望了解这种药物是否对阿片类药物使用障碍患者中常见的其他疾病（如焦虑和抑郁）有益，"福勒补充道。
该研究《针对阿片类药物使用障碍治疗的血清素受体靶向药物的人工智能衍生治疗开发》由瓦莱里亚·拉莱、塞缪尔·科、A·C·马丁、詹姆斯·P·福勒、麦迪逊·L·罗奇、凯文·王、肯德尔·N·劳曼、泰勒·G·莫里森、米娜·帕拉尼亚潘、马利亚·巴蒂斯塔、艾利森·S·莫格、金朱莎·E·奇普卢萨克、比杰·什雷斯塔、达纳吉·M·拉德、朱莉娅·E·拉戈马里诺、瓦伊什纳维·纳拉扬、杰森·乌芬斯、沃尔德马·莱恩哈特、萨曼·米尔扎伊、伊恩·詹金斯、阿图罗·R·扎瓦拉、乔纳森·R·T·莱基、罗伯特·廷德和克里斯蒂·D·福勒共同完成。
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