克雷布斯循环部分如何影响细胞衰老

How Part of the Krebs Cycle Affects Senescence

研究人员发现了α-酮戊二酸（AKG）如何以及为何影响细胞衰老，以及一种小分子如何在这一过程中发挥作用。他们的研究成果发表在《细胞报告》上。

一种关键分子

AKG是多种基础代谢过程的重要组成部分，包括线粒体用来产生能量的克雷布斯循环，并被观察到会影响表观遗传学以及身体如何处理氨等氮化合物。它还对胚胎干细胞自我更新能力至关重要。AKG作为一种补充剂广为人知，此前的研究发现它可以延长小鼠的寿命并压缩发病期。

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）是一种负责合成AKG的酶，其水平随着年龄增长而下降。相关基因的突变会导致癌症。研究人员指出，IDH1、AKG和长期细胞健康之间的联系尚未得到充分探索，因此他们决定研究其在细胞衰老领域中的潜在作用。

深入研究AKG的生物化学特性

研究人员首先检查了克雷布斯循环及其随年龄变化的情况。培养中的年轻间充质干细胞（MSCs）会产生更多与克雷布斯循环每个节点相关的基础代谢物。将这些代谢物施加到其他MSCs上后，研究人员发现只有AKG对细胞增殖有影响，而这种增殖能力会随着年龄下降。同样，在自然衰老或通过D-半乳糖诱导衰老的细胞中，AKG水平显著降低。

无论以正常形式还是衍生物DM-AKG的形式施用，AKG都对MSCs有益，后者显著增加了细胞内AKG的含量。给老年的人类MSCs施用DM-AKG可大大增加其增殖能力，减少DNA损伤标志物γH2AX的水平，并根据多个衰老生物标志物（如白介素、p16、p21和核心衰老标志物SA-β-gal）显示总体衰老程度下降。

研究人员随后仔细研究了与AKG相互作用的蛋白质。他们发现，许多与AKG相互作用的分子负责核糖体的功能，核糖体是细胞中负责蛋白质合成的结构。一个特别关键的影响是对核糖体RPS23蛋白的作用，但这实际上是下游效应；研究人员发现另一个因子OGFOD与AKG紧密结合。AKG对经过改造不表达OGFOD的衰老MSCs没有任何益处，这表明这是其抗衰老效果的关键原因。影响RPS23也会抵消AKG的效果。

这归因于铁原子的位置。研究人员使用分子动力学模型发现，在RPS23和OGFOD之间的反应中，除非有AKG介导，否则铁原子无法正确定位。涉及特定氨基酸的相关基因突变会导致过早衰老。

另一方面，IDH1的过度表达则延缓了衰老；增殖标志物显著增加，而衰老标志物显著减少。这些结果被证实是由于AKG的增加，从而提高了RPS23和OGFOD之间的反应速率。IDH2和IDH3也被发现具有类似的关系。

准确的蛋白质翻译带来了好处。施用AKG不仅增加了整体蛋白质翻译（对于快速细胞复制是必要的），还提高了基因读取的准确性：施用AKG显著减少了终止密码子误读错误。正如预期，破坏OGFOD会导致这些错误增加。然而，通过直接破坏蛋白质稳态诱导的衰老无法通过AKG恢复。

一种潜在解决方案

研究人员随后研究了黄芩素（scutellarin），这是一种能够增加IDH1产量的小分子。与AKG类似，它被发现对MSC增殖和抗衰老有益，这些效果直接与AKG对OGFOD和RPS23的作用有关；在此链条上的任何中断都会使这些效果失效。这些效果在一个肠道微流控模型中得到了重现，证明它可以口服给药。

因此，研究人员给20个月大的小鼠群体连续80天施用了黄芩素。与对照组相比，接受治疗的小鼠在莫里斯水迷宫测试和Y迷宫测试中的表现更好，身体健康状况也有所改善，包括骨骼和皮肤，同时p21和p16水平下降。

这是一项细胞和小鼠研究，这些发现可能适用于也可能不适用于人类。尽管黄芩素已知是一种植物衍生药物，据报道具有多种积极作用，但仍需进一步研究以确定它是否能对老年人群的细胞衰老及其下游后果产生长期益处。

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