纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员发现了一种代谢开关，该开关决定了肠道干细胞是否会分化为吸收性细胞或分泌性细胞。通过操控OGDH酶，既可以促进细胞增殖，也可以改变细胞命运，这对结肠炎恢复和再生疗法具有潜在影响。
肠道干细胞在自我更新和分化之间维持着微妙的平衡，不断补充肠道上皮层。当它们分裂时，一些子细胞会成为吸收性肠细胞，扩展营养吸收的表面积；而另一些则分化为分泌性细胞，制造黏液、抗菌肽和对肠道免疫至关重要的激素。损伤和炎症可能会打破这种平衡，耗尽分泌性细胞系并破坏组织完整性。
先前的研究已经将这种分化映射到转录因子和WNT、BMP和Notch信号通路上。然而，这些生化相互作用如何塑造复杂组织中的再生反应，尤其是在克罗恩病和溃疡性结肠炎等疾病中，仍然不清楚。
在《自然》杂志上发表的题为“代谢适应指导组织再生过程中细胞命运”的研究中，研究人员构建了可诱导的小鼠模型和肠道类器官，以确定代谢途径如何影响肠道上皮中的谱系特异性。
通过对祖细胞类器官进行代谢组学分析，研究人员鉴定了299种具有差异丰度的代谢物。吸收性祖细胞显示出ATP和生物合成中间体的升高，而分泌性祖细胞则表现出柠檬酸、顺乌头酸和α-酮戊二酸（αKG）的增加，这些都是三羧酸（TCA）循环的中间产物，但下游TCA循环中间产物减少。
抑制肠道干细胞中的OGDH增加了αKG水平，并驱动其向分泌性谱系的分化，而不引起细胞死亡。补充细胞渗透性的αKG类似物也产生了类似的效果。分泌性祖细胞积累αKG，表达下游TCA循环酶减少，并在与分泌性命运相关的位点显示DNA羟甲基化增加。
抑制吸收性祖细胞中的OGDH损害了增殖，引发了细胞死亡，并耗尽了如延胡索酸和苹果酸等线粒体代谢物。
在体内，αKG补充和OGDH抑制都增加了杯状细胞和潘氏细胞的数量，并提高了肠道5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）水平。在结肠炎期间，OGDH表达增加，αKG下降。抑制OGDH或补充α-酮戊二酸逆转了这些趋势，并改善了上皮恢复。
这些发现揭示了OGDH作为一种谱系特异性的代谢开关，满足吸收性细胞的代谢需求，同时限制分泌性祖细胞中αKG的积累。通过调节这种酶，他们重新定向了肠道干细胞的命运，并增强了分泌性细胞的输出。在结肠炎期间，针对OGDH的干预或补充αKG改善了组织再生。
作者认为，代谢不仅作为细胞命运的结果，而且作为驱动因素发挥作用，提出了通过代谢调节支持炎症和上皮失衡疾病的恢复的可能性。
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