今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的几项研究突显了针对激素受体(HR)阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的新兴治疗策略，包括对ESR1突变的早期干预、口服选择性雌激素受体降解剂(SERDs)以及新型靶向联合治疗。
MedPage Today邀请了该领域的三位专家领导进行虚拟圆桌讨论：主持人是加利福尼亚州杜阿尔特希望之城综合癌症中心的Hope S. Rugo博士，与会者包括芝加哥西北大学费恩伯格医学院的William J. Gradishar博士和波士顿丹娜法伯癌症研究所的Paolo Tarantino博士。作为四期独家系列的第二期，专家组讨论了SERENA-6、VIKTORIA-1和evERA研究的意义，以及不断扩大的治疗选择如何重塑转移性疾病中的用药顺序决策。
以下是他们的讨论实录：
Rugo：让我们继续讨论另一个目前我们在激素受体阳性乳腺癌治疗中可能面临的最大争议之一。
SERENA-6试验曾提交给肿瘤药物咨询委员会(ODAC)进行投票，结果出人意料地是否定的。该试验研究了当患者在使用芳香化酶抑制剂(AI)和CDK4/6抑制剂时首次出现ESR1突变，立即转换为口服SERD的治疗方案。ESR1突变首次出现的中位时间超过一年。
患者必须接受至少6个月的治疗才能加入该研究，许多患者大约在18个月时加入。整个随机人群检测出阳性结果的中位时间接近2年。该研究确实显示了无进展生存期(PFS)的显著改善。他们还显示了第二无进展生存期(PFS2)的改善，尽管对照组中很少有患者在下一线治疗中接受了口服SERD。
但随后他们还显示，两组之间的循环肿瘤DNA(ctDNA)清除率存在显著差异，正如你所预期的那样，因为你在继续一种治疗而改变另一种治疗。但问题在于，这是否会促使你在治疗决策上做出不同的选择。
与此同时，我们也看到了VIKTORIA-1的第二批患者数据，该数据显示，gedatolisib（一种PI3激酶和mTOR联合抑制剂）每4周静脉注射3次，与氟维司群或氟维司群加帕博西利(Ibrance)联用，在PIK3CA突变患者中优于阿培利司(Piqray)加氟维司群。非常有趣的结果，我想了解如何将所有这些数据整合起来理解？
我们还看到了evERA试验的另一项更新研究，该研究观察了接受吉瑞德斯特兰特（另一种口服SERD）联合依维莫司治疗的患者，与接受氟维司群或依西美坦（主要是依西美坦）联合依维莫司治疗的患者相比。在ESR1突变患者中，我们看到了显著的益处，较长的无进展生存期，与VIKTORIA-1有些相似。
那么，我们如何整合所有这些数据？我们将如何治疗ER（雌激素受体）阳性、HER2阴性疾病的患者？Paolo？
Tarantino：祝我们好运。嗯，我们现在有了许多、许多、许多新的选择，我认为这很好。当然这很好。现在我们必须弄清楚对哪些患者使用哪种选择？我认为每种选择可能更适合不同的患者。
例如，我希望在实践中能够使用camizestrant并在检测到ESR1突变时转换治疗，但我会对每一位一线使用AI和CDK4/6的患者都这样做吗？不会。我认为并非所有患者都需要这样做。我认为特别是对于那些你担心他们可能正在经历疾病进展但影像学检查未能反映出来的患者，比如小叶肿瘤患者或有疼痛性骨转移的患者，这些患者的影像学检查在预测疾病进展方面效果不佳。
还有一些患者，你担心疾病进展可能导致不良后果。例如有内脏疾病受累的患者。你不希望患者因疾病进展而导致器官功能恶化。因此，我认为对于这些患者，尝试检测分子水平的疾病进展并及时干预显然是有益的。
我认为SERENA-6的这次更新清楚地显示了在无进展生存期、生活质量以及循环肿瘤DNA方面的益处，非常有说服力。PFS2在这个试验中解释起来有点困难，但我认为这并不必要。我认为益处是存在的。我们会喜欢这种策略，我相信我们也会喜欢gedatolisib。
我认为gedatolisib非常有效。考虑到VIKTORIA-1对照组中氟维司群-阿培利司组合对PIK3CA突变患者群体是一种非常有效的组合，而gedatolisib能将无进展生存期提高一倍，我认为这非常显著。但问题是gedatolisib的副作用不容忽视。尽管使用漱口水，仍有60%的患者出现口腔炎，而且它是静脉注射给药。这与口服药物相比是一种转变，当然evERA方案也同样非常有吸引力。
它没有与阿培利司进行对比测试，也没有专注于PIK3CA突变患者，但我认为它对许多患者，尤其是没有PIK3CA突变的患者，将非常有吸引力。
因此，选择很多。我预测一些患者可能会接受camizestrant并在之后转换为evERA治疗，或者可以接受VIKTORIA-1方案。我认为它们并不互斥。因此，我认为总体而言，患者将从这些选择中获益。
Rugo：在这些药物可用后的几年内，我们将看到大量的真实世界数据。那么，Bill，你有所有这些选择，你会如何选择？你会怎么做？
Gradishar：目前情况很复杂，我认为真实世界数据最终会为我们提供指导。我的意思是，我们还有vepdegestrant [Veppanu]等药物。有这么多药物，一个关键问题是...你知道，我们对抗体药物偶联物(ADCs)也有同样的问题。是否存在某种特定的用药顺序更有意义？或者更广泛地说，你认为这些药物或这类药物在经过先前SERD治疗进展后是否仍然有效？我们还不知道答案。
从表面上看，我们可能会说不行，但我们可能会感到惊讶。正如Paolo所说，有这些双重和三重组合，也许它们能够克服我们在单药治疗时看到的一些耐药性。我们还不知道。我认为这将真正...我们有责任真正收集这些真实世界数据。
Rugo：是的。有趣的是，gedatolisib正在迅速进入内分泌抵抗和敏感疾病的早期治疗领域。如果这成为人们使用的方法，并且他们提供皮下注射给药方式，那么我们的整个治疗模式可能会发生改变。关于口服SERDs的问题也会出现，因为我认为我们都期待并希望看到吉瑞德斯特兰特至少在高风险早期疾病中获得批准，但我们不知道这是否应该与CDK4/6抑制剂序贯使用还是联合使用更好。
我们在persevERA研究中看到，在一线非ESR1突变人群中，吉瑞德斯特兰特联合帕博西利与AI联合帕博西利的效果大致相同。很难知道我们将如何选择，但我想我认为你们的方法确实非常有帮助。你们为SERENA-6选择特定人群，然后真正根据个别患者和ESR1突变情况，用这些不同选择决定下一阶段的治疗。
Gradishar：还有一个问题，简单提一下，如果我们看到内分泌药物序贯使用能带来4到6个月的获益呢？如果我们能够重复这样做，这可能足以避免转向化疗或ADC。我们还不知道，但我们会看到的。
Rugo：是的，这很有趣，因为我认为随着我们更积极地治疗，当患者出现进展时，我们在ER阳性疾病中看到更多的肝转移，因为我们治疗了更长时间才出现疾病进展，而且他们往往会产生内分泌耐药。
因此，如果我们开始将所有这些药物引入早期治疗领域，我认为这将真正改变我们在转移性疾病中看到的情况。但这可能，依我猜测，还要等很多年才能实现。
【全文结束】