乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，仍是女性癌症相关死亡的主要原因[1]。尽管早期检测和治疗取得了实质性进展，但治疗结果仍存在高度差异性，反映了该疾病的深刻生物学多样性。虽然许多激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者在接受内分泌治疗后预后良好，但相当一部分患者会产生耐药性，导致早期复发或晚期复发，这些复发可能在初次诊断后数年甚至数十年发生[2]。三阴性乳腺癌（TNBC）定义为缺乏雌激素受体（ERs）、孕激素受体（PRs）和HER2表达，具有侵袭性临床行为、早期复发和治疗选择有限的特点。尽管包括免疫检查点抑制剂和抗体-药物偶联物在内的最新进展改善了TNBC的治疗结果，但这些进展仍是渐进式的，无进展生存期的获益通常以月为单位衡量[3,4]。虽然这些进展代表了对标准化疗的显著改进，但对于许多患者而言，它们并未从根本上改变转移性乳腺癌的自然病程，因为耐药性不可避免地会发展。
1. 受体分类方法的局限性
尽管乳腺癌传统上根据受体状态进行识别和治疗，但这些分类并不代表生物学上均匀的疾病，也不能可靠预测长期结果。在每种受体定义的亚型内，显著的异质性影响治疗反应、复发风险和生存率[5]。基于组织病理学看似相似的肿瘤患者可能会经历明显不同的临床轨迹，这凸显了这一框架的局限性。
在分子水平上，乳腺癌包含多种转录和生物亚型[6,7]。分子分类如基底样型、间充质型、免疫调节型和管腔雄激素受体相关表型，每种都由不同的信号通路、免疫景观和代谢依赖性定义[7]。即使在这些分子类别内部，也可能存在显著的异质性，导致观察到的临床反应差异，成为实现持久疾病控制的主要障碍。
本《国际分子科学杂志》（IJMS）特刊"乳腺癌：从病理生理学到新型疗法"报告了乳腺癌异质性的持续发现，并强调需要更深入、更整合地理解乳腺癌生物学，以推进更有效治疗策略的发展。总体而言，这六篇原创研究文章和四篇综述文章强调，乳腺癌是一种高度适应性和异质性疾病，由基因表达调控、代谢、信号通路和肿瘤微环境之间的复杂相互作用所塑造。该特刊进一步强调了开发更先进实验模型的重要性，这些模型能更准确地模拟人类肿瘤复杂性，包括患者来源的类器官、多组学平台和以微环境为重点的系统。
2. microRNA驱动的信号异质性调控
基因表达异质性是乳腺癌的定义特征，对肿瘤行为、治疗反应和临床结果的差异有实质性贡献[8]。microRNA是乳腺癌中基因表达的动态调节因子[9,10]。与遗传改变不同，microRNA可以同时调节多个下游靶标和通路，使肿瘤能够适应环境压力和治疗压力[11]。在遗传和信号水平上，microRNA的调控并非固定不变，而是可能依赖于环境，从而促进肿瘤异质性[12]。
在本特刊中，Krol-Jatrega等人的研究展示了肿瘤抑制因子（TP53、MAP3K1、MAP2K4）的协调下调与致癌介质（TGFB1、PPM1D）的上调，突显了网络层面的失调而非孤立突变（贡献1）。重要的是，该研究表明microRNA通过调节基因表达直接调控这些通路，使肿瘤能够适应信号网络。对TGFβ/SMAD轴的补充分析（贡献2）进一步证明，与microRNA相关的失调导致SMAD3、SMAD4和SMAD5过表达，同时SMAD7减少，促进促肿瘤信号传导并强化通路层面的适应。
新兴证据还表明，microRNA调控有助于乳腺癌在人群层面的差异（贡献3）。研究表明，不同的microRNA表达模式在AR阴性或四阴性TNBC中差异调节雄激素受体信号，这种亚型在非洲裔女性中更为普遍，且与较差的预后相关。这些发现表明，microRNA不仅调节核心信号通路，还塑造不同人群中的亚型生物学和疾病侵袭性。总体而言，这些研究将microRNA定位为信号异质性的核心调节因子，使肿瘤能够参与不同的调控回路，同时实现相似的功能结果。
3. 代谢异质性与肿瘤适应
除了信号网络外，代谢重编程越来越被认为是肿瘤进展和耐药性的关键驱动因素[13,14]。乳腺癌表现出显著的代谢可塑性，能够适应缺氧、氧化应激、营养剥夺和治疗压力[15,16]。重要的是，这些代谢状态在乳腺癌中并不统一，甚至在单个肿瘤内部也存在差异，导致肿瘤异质性[13,17]。
在TNBC中，这些代谢改变尤为明显，肿瘤表现出增强的糖酵解、改变的线粒体呼吸以及对氧化还原平衡的增加依赖，以维持侵袭性生长和转移行为[18]。Bocachica-Adorno等人（贡献4）报告称，源自灵芝（Ganoderma Lucidum）的天然化合物过氧麦角甾醇（EP）通过破坏线粒体膜电位、减少氧化磷酸化，利用TNBC中的氧化应激脆弱性。该研究进一步证明EP显著降低肿瘤生长和转移，突显了靶向侵袭性TNBC中代谢和线粒体依赖性的治疗潜力。这些发现支持了更广泛的概念，即操纵氧化还原平衡和代谢应激可能使肿瘤对治疗更敏感。
然而，Ajayi等人（贡献5）的研究表明，这些依赖性可能并非在所有肿瘤细胞中都一致。该研究表明，作为氧化还原稳态和干性关键调节因子的干细胞标志物ALDHA1A1的缺失，仅在特定克隆群体中增加氧化应激并改变治疗反应，强调代谢和氧化还原脆弱性即使在同一种肿瘤中也可能存在显著差异。
肿瘤代谢不仅可能支持肿瘤生长，还可能影响免疫微环境。在贡献6中，Avalos-Navarro等人综述了增强的脂肪酸氧化和糖原代谢如何支持肿瘤在应激下的生存，并通过促进巨噬细胞极化和抑制有效的抗肿瘤免疫反应，与免疫抑制紧密相关。总体而言，这些发现强调代谢异质性不仅是肿瘤适应的特征，也是微环境重塑的驱动因素，表明有效的治疗策略必须考虑肿瘤代谢的免疫调节作用，而不是仅针对孤立的代谢通路。
4. 肿瘤微环境与免疫相互作用
肿瘤进展和治疗反应不仅由肿瘤细胞的内在特性决定，还受到肿瘤微环境内相互作用的深刻影响。越来越多的证据表明，免疫细胞、基质成分、系统代谢和炎症信号共同塑造肿瘤演变、治疗耐药性和转移进展[19,20]。
在本特刊中，三篇综述文章重点介绍了乳腺肿瘤与其周围微环境之间复杂而动态的相互作用，强调了免疫调节、代谢适应和宿主特异性因素如何促进乳腺癌异质性和治疗反应。
Avalos-Navarro等人强调，乳腺癌中的免疫异质性与代谢适应密切相关，肿瘤驱动的糖酵解、脂肪酸氧化、谷氨酰胺代谢和糖原利用的变化积极塑造免疫微环境。他们的综述描述了这些代谢程序如何促进免疫抑制性巨噬细胞极化、中性粒细胞招募和NET形成、T细胞功能障碍以及促进转移进展和治疗耐药性的炎症信号通路。这些发现强化了日益增长的认识，即肿瘤代谢和免疫调节是高度互连的过程，对乳腺癌中观察到的多样化生物学行为有贡献。
虽然免疫微环境最常在TNBC中进行研究（TNBC通常富含肿瘤浸润淋巴细胞[21]），但本特刊中的两篇论文强调了免疫微环境在HR+肿瘤中的作用（贡献7和8）。尽管被视为免疫学"冷"肿瘤，HR+肿瘤可以表现出环境依赖性的免疫激活，旨在重新编程肿瘤微环境的新兴策略已经证明，即使是这些肿瘤也比以前认为的更具动态性。
Lin等人综述了文献，表明HR+乳腺癌并非在免疫学上统一无反应，而是包含生物学异质性和潜在免疫反应的亚群。作者详细阐述了化疗诱导的免疫原性细胞死亡、检查点阻断和肿瘤微环境重塑如何共同促进HR+乳腺癌中的免疫激活。
此外，Tang等人全面综述了免疫检查点抑制在HR+乳腺癌中的演变作用。该综述强调了通过不同的治疗组合（包括化疗、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂和外照射）将免疫学"冷"肿瘤转化为更具反应性的"热"肿瘤的策略。该综述进一步强调了HR+癌症中免疫反应的生物标志物，如肿瘤突变负担、免疫亚群和肠道微生物组特征。
系统性和患者特异性因素在塑造免疫反应和治疗效果方面的作用在贡献9中进一步探讨。Cheng等人证明，身体成分的变化（包括脂肪量和骨骼肌质量）与免疫细胞浸润和PI3K/AKT信号的特定模式相关，表明宿主生理可以直接影响肿瘤生物学和治疗反应。这些发现强调，耐药性不仅是肿瘤细胞的属性，而是从肿瘤、免疫系统和宿主环境之间的协调相互作用中产生的。
5. 推进实验模型以捕捉乳腺癌异质性
这些研究中的一个反复出现的主题是，当前实验模型无法捕捉肿瘤异质性的全部范围。包括细胞系和异种移植在内的传统系统无法复制人类肿瘤的复杂性，限制了它们的预测价值。
贡献10综述了患者来源的类器官、器官芯片技术和多组学方法的进展，这些方法提供了更具代表性的平台，更好地保留了肿瘤结构、细胞多样性和微环境相互作用[22,23]。这些模型不仅是技术改进，而且对于识别临床上相关的脆弱性和设计反映肿瘤生物学多因素性质的联合疗法至关重要。
6. 结论
本特刊中的研究有力地证明，乳腺癌中治疗创新与持久临床效益之间的持续差距并非由于缺乏靶点，而是由于肿瘤的复杂性。乳腺癌不会因为缺乏脆弱性而治疗失败；它失败是因为这些脆弱性是异质性的、环境依赖性的和动态调控的。
尽管基于受体的亚型分类已经改变了乳腺癌的临床管理，但这些类别往往过度简化了潜在的生物学，未能考虑存在于患者之间和单个肿瘤内部的广泛转录、代谢、免疫和微环境多样性。
因此，针对单一通路或依赖静态亚型定义的方法不太可能成功。相反，进展将取决于将乳腺癌视为多维度、适应性系统，其中遗传、代谢和微环境因素必须同时得到解决。
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