摘要
目的
构建和验证一个用于中老年高血压患者发生广泛性腹主动脉钙化的风险预测模型。旨在为中老年高血压患者的腹主动脉钙化提供一种可视化的预测评估工具，并协助识别腹主动脉钙化的高危人群。
方法
本研究从2013-2014年NHANES数据库中提取数据，包括1,564名符合纳入标准的中老年高血压患者。根据连续变量的分布情况，使用独立样本t检验或Mann-Whitney秩和检验进行组间比较。分类变量以计数和百分比表示，采用卡方检验进行组间比较。通过LASSO回归和逻辑回归探讨了高血压患者广泛性腹主动脉钙化的风险因素，并构建了列线图预测模型。使用校准曲线、受试者工作特征（ROC）曲线和决策曲线分析（DCA）评估模型的预测性能和临床适用性。
结果
从2013-2014年NHANES数据库中筛选出符合研究标准的1,564名中老年高血压患者。研究确定了影响这一人群中广泛性腹主动脉钙化发生的若干显著因素，包括年龄、BMI、婚姻状况、高密度脂蛋白胆固醇、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、中风、饮酒和睡眠时长等。所构建的预测模型AUC为0.806，Brier评分为0.115，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果为（X² = 14.180，P值 = 0.077）。内部验证使用自助法重采样（500次迭代），结果C统计量为0.798，Brier评分为0.182，表明预测稳定性良好。DCA决策曲线分析显示了列线图的临床适用性。
结论
本研究开发了一种适用于中老年高血压患者广泛性腹主动脉钙化发生的风险预测模型，证实了该模型具有较高的临床适用性和稳定性。该模型可以协助识别这一人群中的腹主动脉钙化高危个体，从而进行临床干预，减少中老年高血压患者广泛性腹主动脉钙化的发生率。
引言
异常积累的磷酸钙晶体在动脉内膜中是导致血管钙化的主要病理特征之一，相关研究表明，血管钙化是引发临床心血管疾病的主要风险因素。动脉粥样硬化斑块破裂和各种心血管事件的发生都与血管钙化的程度显著相关。血管平滑肌细胞（VSMCs）是维持血管张力和弹性的关键成分，研究表明，在炎症、老化和机械应力等刺激下，当VSMCs获得成骨细胞样特性（如分泌胶原）时，就会发生血管钙化，这种反应逐渐导致VSMCs失去维持血管张力和弹性的生理功能。
腹主动脉钙化可以作为多种共病性心血管疾病的临床标志物。研究表明，腹主动脉钙化的程度和严重性与中风、主动脉夹层、心力衰竭进展以及各种心血管疾病的发生和发展显著相关。其他研究表明，腹主动脉钙化的程度可以反映整个血管系统的钙化状态，并具有高灵敏度和特异性。因此，腹主动脉钙化的发生对于筛查个体的心血管疾病和预测急性心脑血管事件的发生具有重要的临床意义。随着全球科学技术和经济的不断发展，人们的生活方式和饮食习惯发生了显著变化。世卫组织报告显示，全球老龄化人口比例稳步上升，到2030年，全球约有16.7%的人口将超过60岁，并预计到2050年，全球60岁以上人口将达到21亿，80岁以上人口将达到4.26亿。腹主动脉钙化的发生与个体年龄密切相关，发病率随年龄增长而增加。主要受影响人群为中老年人群，研究表明，超过20%的60岁以上个体患有腹主动脉钙化，大约8%的40岁以上个体患有严重的腹主动脉钙化。由于腹主动脉钙化是多种共病性心血管疾病的标志物，关注高血压患者的腹主动脉钙化有助于早期筛查心血管疾病并进行早期预防，最终减少高血压人群中急性心血管事件的发生率。
高血压是临床实践中常见的慢性心血管疾病，研究表明，超过50%的中老年人受到不同程度的高血压影响。研究表明，原发性高血压的患病率与年龄呈正相关，40岁以上个体是最受影响的群体。长期高血压会损害血管平滑肌细胞，影响血管弹性和张力，造成血管壁损伤。血管壁损伤会诱导氧化和炎症反应，进一步导致内皮功能障碍。研究表明，形成血液和组织之间屏障的血管内皮细胞作为内分泌器官，在维持和保护血管生理功能方面起着关键作用。内皮功能障碍会导致细胞因子分泌紊乱、胞外囊泡合成和血流动力学变化，逐渐诱发或加剧高血压患者的动脉钙化。因此，对40岁及以上的高血压个体进行腹主动脉钙化的评估具有重要的临床意义。尽管现有研究已经确定了与腹主动脉钙化相关的各种风险因素，但目前尚无成熟的腹主动脉钙化风险评估工具。本研究基于对过去文献和NHANES数据库的回顾，旨在构建一个简单的高血压患者腹主动脉钙化风险预测模型，以协助高血压人群的腹主动脉钙化临床筛查。
研究方法
研究人群
本研究利用了美国国家健康与营养检查调查（NHANES）数据库的临床数据，这是一项由美国国家卫生统计中心（NCHS）开展的长期横断面研究项目。NHANES项目每年对大约5,000名美国居民进行面对面访谈、体检和实验室测试，以评估美国人口的健康状况并为政策制定提供可靠数据。存储在NHANES数据库中的数据是公开可用的，研究人员可以从NHANES官方网站下载数据（ 2013-2014年调查的数据，共10,175人。随后，根据以下纳入和排除标准对数据进行了筛选。NHANES数据的纳入标准：(1) 年龄40岁及以上且被诊断为高血压的个体。(2) 自我报告的高血压。(3) 有高血压药物使用史或当前正在使用抗高血压药物。(4) 体检期间收缩压大于130 mmHg或舒张压大于80 mmHg。排除标准：(1) 缺失腹主动脉钙化数据。(2) 孕妇。(3) 体重超过450磅的个体。(4) 非高血压个体。(5) 缺失本研究所需的关键变量。详细的筛选过程如图1所示。
腹主动脉钙化的评估
在本研究中，研究团队使用了NHANES 2013-2014年数据集中发布的双能X射线吸收测定法（DXA）数据来评估个体的腹主动脉钙化（AAC）。先前的研究表明，通过DXA获取的图像和数据在识别和诊断AAC方面具有高敏感性和临床特异性。根据NHANES网站介绍，所有个体的体检数据都经过严格的质量控制，确保检查流程、结果和质量符合NHANES计划设定的标准。研究使用基于DXA结果的ACC-24评分系统来评估AAC。在ACC-24评分系统中，主动脉前壁和后壁根据L1-L4腰椎的横切面分为8个节段。每个8个腹主动脉节段都会进行视觉评分，然后求和。得分为0表示未见钙化，1表示少于三分之一的节段钙化，2表示三分之一至三分之二的节段钙化，3表示超过三分之二的节段钙化。根据ACC-24评分，根据Kauppila评分系统将个体分为两组：广泛性腹主动脉钙化（定义为ACC-24评分≥5）和非广泛性腹主动脉钙化（定义为ACC-24评分<5）。
研究涉及的变量
本研究包括NHANES数据库中的人口统计数据、体检数据、问卷数据和实验室检测结果。身体质量指数（BMI）使用公式计算：BMI（Kg/m²）= 体重（Kg）/身高²（m）。人口模块数据包括种族、年龄、教育水平、性别、贫困收入比、婚姻状况、就业年限和饮酒量等变量。体检数据包括BMI和腰围。实验室数据包括血红蛋白、淋巴细胞百分比、单核细胞百分比、红细胞计数、白蛋白、球蛋白、血清钾、LDH、总胆固醇、维生素D、尿素氮、血清肌酐、ALT、红细胞分布宽度、白细胞计数、总钙（mmol/L）、尿酸、高密度脂蛋白胆固醇、总胆红素、AST及其他相关参数。共病模块包括贫血治疗、超重、关节炎、充血性心力衰竭、合并高血压、中风、甲状腺问题、糖尿病、步态障碍、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肝病、睡眠障碍等。糖尿病定义为自我报告的糖尿病、使用降糖药或胰岛素、HbA1c ≥ 6.5%，或空腹血糖 ≥ 7.0 mmol/L。高血压定义为既往诊断为高血压、自我报告的高血压、当前或既往使用抗高血压药物，或体检期间收缩压>130 mmHg或舒张压>80 mmHg。
统计分析
使用SPSS 25.0和Stata 17.0软件进行统计分析。偏态分布的连续数据表示为M（Q₁，Q₃），并使用Mann-Whitney秩和检验进行组间比较。正态分布的连续数据表示为均值±标准差，两组间的比较使用独立样本t检验。分类数据表示为n（%），并使用卡方检验或Fisher精确概率检验进行分析。使用LASSO回归筛选与人群中高血压相关的特征变量，并进行多变量逻辑回归以识别与高血压发生相关的独立因素。使用R 4.3.0中的“rms”包构建列线图模型。为了防止模型过拟合，根据TRIPOD预测模型声明对建立的校准曲线模型进行验证，使用ROC曲线下面积（AUC）评估模型的区分能力。使用Brier评分和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估模型的校准能力，并使用决策曲线分析（DCA）评估列线图的临床适用性。为了防止过拟合，使用500次迭代的Bootstrap重采样对模型进行内部验证。P值<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
高血压患者基线数据与广泛性腹主动脉钙化风险的单变量分析
本研究共纳入1,564人，其中“无广泛AAC”组1,294人（82.74%），“有广泛AAC”组270人（17.26%）。组间比较显示，年龄、BMI、腰围、血红蛋白、淋巴细胞百分比、单核细胞百分比、红细胞计数、白蛋白、球蛋白、血清钾、LDH、总胆固醇、维生素D、睡眠时间、尿素氮、血肌酐、ALT、种族、婚姻状况、贫血治疗、超重、关节炎、充血性心力衰竭、合并高血压、中风、甲状腺问题、合并糖尿病和步态障碍等变量存在显著差异（P < 0.05）。然而，红细胞分布宽度、白细胞计数、总钙、尿酸、总抑郁评分、高密度脂蛋白胆固醇、总胆红素、AST、教育、性别、贫困收入比、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肝病、睡眠障碍、工作限制或饮酒量无显著差异（P > 0.05）。详细结果见表1。
高血压患者广泛性腹主动脉钙化特征变量的筛选
使用LASSO回归对表1列出的29个变量进行降维，以识别与高血压患者腹主动脉钙化（AAC）相关的特征变量。应用了10折交叉验证，并通过选择使交叉验证误差最小的Lambda值来确定最佳参数。在此Lambda值下对应的非零回归系数被视为与AAC相关的特征变量。结果显示，使交叉验证误差最小的Lambda值为0.011，对应的13个非零回归系数变量如下：年龄、BMI、婚姻状况、高密度脂蛋白胆固醇、充血性心力衰竭、并发冠心病、中风、红细胞计数、血尿素氮、血钾、维生素D、饮酒量和睡眠时长，详见图2。
多变量逻辑回归分析高血压患者广泛性腹主动脉钙化因素的结果
通过LASSO回归选出的13个特征变量作为自变量，以腹主动脉钙化（AAC）的发生作为因变量进行多变量逻辑回归分析。结果表明，年龄、BMI、婚姻状况、高密度脂蛋白胆固醇、充血性心力衰竭、并发冠状动脉疾病、中风、饮酒量和睡眠时长是与高血压患者AAC发生显著相关的独立因素（P < 0.05），详见表2。
构建高血压患者腹主动脉钙化的预测模型
本研究基于LASSO回归选出的变量进行了多变量逻辑回归。将此分析获得的九个独立影响因素及其相应的系数输入R软件，并使用“rms”包构建了高血压患者腹主动脉钙化的临床预测模型。详细结果见图2。
该列线图的临床解释如下：对于每个影响因素，在列线图的轴上找到对应的目标值，向下画一条垂直线，并在“得分”轴上获取具体得分。然后，将所有影响因素在“得分”轴上的具体得分相加，得到总分（“总分”）。在“总分”轴上找到对应的值，画一条垂直线与“概率”轴相交，即可获得高血压患者腹主动脉钙化风险的概率。
例如，如果一名40岁的未婚患者，睡眠时长为8小时，有饮酒史、脑梗死史、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭，HDL-C值为1.42，BMI为23.45，则总分为5 + 0 + 2 + 0.5 + 1 + 1 + 1.5 + 2.5 + 3 = 16.5分。因此，该高血压患者的临床腹主动脉钙化风险约为20%（图3）。
列线图预测模型的临床适用性分析
使用决策曲线分析（DCA）曲线评估列线图模型的临床适用性。结果表明，当AAC发生的阈值概率介于0.04和0.68之间时，使用列线图模型能够为患者带来最高的临床净收益，优于“全面干预”和“无干预”策略。这表明列线图具有良好的临床适用性，如图4所示。
列线图模型的校准和判别评估
使用Brier评分和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估列线图模型的校准能力。结果显示，列线图模型的Brier评分为0.115，低于0.25，Hosmer-Lemeshow检验也表明校准良好（χ² = 14.180，P值 = 0.077）。使用ROC曲线下面积（AUC）评估列线图的判别能力，发现AUC为0.806（95% CI：0.779–0.834），表明判别能力良好，如图5(A)所示。为了防止列线图模型过拟合，使用500次Bootstrap重采样进行内部验证。结果表明，经过内部验证后，列线图的C统计量为0.798（95% CI：0.772–0.828），Brier评分为0.182，表明列线图具有良好的预测稳定性。Nomogram模型的预测性能（AUC = 0.806）显著优于基线五变量模型（年龄、BMI、HDL-C、冠状动脉疾病、睡眠时间；AUC = 0.792）和单一变量年龄模型（AUC = 0.768）（DeLong检验 P < 0.05），这证实了新变量的临床增益价值，如图5所示。
讨论
高血压是临床诊断和治疗中常见的慢性心血管疾病。研究表明，超过50%的中老年人患有不同程度的高血压。其他研究表明，一旦个体的生物学年龄超过40岁，患高血压的风险显著增加。慢性高血压会引起血管平滑肌细胞的硬化。研究表明，未经治疗的自发性高血压会对动脉系统施加过度压力。Sehgel的研究表明，为了补偿这种过度压力，血管平滑肌细胞的细胞骨架会经历重塑，这些细胞的弹性模量会增加20-30%。这一系列代偿性反应导致血管平滑肌细胞的僵硬度增加，血管弹性降低，并逐渐导致患者主动脉僵硬度升高。随着动脉硬化的进展，动脉弹性逐渐丧失，血管壁增厚，动脉粥样硬化斑块逐渐形成。Watson KE的研究揭示了动脉粥样硬化斑块中BMP-2和Wnt3a的显著上调，这种上调诱导血管平滑肌细胞中成骨转录因子RUNX2的表达。RUNX2的表达促进血管平滑肌细胞的成骨细胞样特性，使其分泌碱性磷酸酶和骨钙素。这种分泌进一步促进了硬化斑块内羟基磷灰石晶体的沉积，导致渐进性钙化。腹主动脉钙化是多种心血管疾病的重要临床标志物。研究表明，腹主动脉钙化的程度和严重性与中风、主动脉夹层、心力衰竭的进展以及各种心血管疾病的发生和发展显著相关。此外，腹主动脉钙化的程度可以反映全身血管钙化的程度，具有高灵敏度和特异性。因此，开发高血压患者腹主动脉钙化风险的筛查工具至关重要。本研究通过分析NHANES数据库的数据，开发了一个列线图预测模型。该模型识别了影响40岁以上高血压患者腹主动脉钙化的因素，并基于这些因素构建了预测模型。
通过对NHANES数据库的数据选择和分析，本研究确定了影响40岁以上高血压患者腹主动脉钙化的几个因素。这些因素包括婚姻状况、睡眠时长、饮酒史、中风史、冠状动脉疾病、心力衰竭、HDL-C水平、BMI和年龄。研究发现，较长的睡眠时长是高血压患者广泛性腹主动脉钙化的危险因素，这与王宇涵等人的研究结果一致。研究表明，较长的睡眠时长可能与代谢综合征和吸烟、喝酒等不健康生活方式有关，这些因素都与动脉钙化显著相关。其他研究表明，延长的睡眠时间和白天嗜睡或疲劳可能诱发细胞因子和炎症物质的过度分泌。本研究还发现，饮酒是腹主动脉钙化的主要危险因素之一。长期规律饮酒会对肝脏造成代谢负担，并触发全身性炎症反应。炎症的发生进一步破坏了内皮功能，诱导细胞因子分泌、胞外囊泡合成和血流动力学变化，逐渐导致或加重高血压患者的动脉钙化。中风史是腹主动脉钙化的重要危险因素，这与Togashi Y等人的研究结果一致。研究表明，腹主动脉钙化的程度反映了全身血管病变的程度。广泛的腹主动脉钙化表明颈动脉斑块的严重程度，这是中风的主要致病因素之一。腹主动脉钙化的程度直接影响脉搏波速度。随着脉搏波速度的增加，收缩期的压力波反射增强，导致小脑血管的脉冲性损伤，增加腔隙性梗死的风险。研究表明，随着腹主动脉钙化的加重，全身血管疾病程度增加，导致动脉僵硬度更高。腹主动脉僵硬度的增加导致脉压增大，增加了颅内血流速度及其波动，导致脑血管储备能力下降，增加缺血性中风的风险。本研究结果表明，冠状动脉疾病是影响广泛性腹主动脉钙化的主要因素。Tsao CW等人发现，股动脉-股动脉脉搏波速度与冠状动脉钙化和腹主动脉钙化独立相关，腹主动脉钙化的程度直接反映了全身血管钙化的程度。此外，腹主动脉钙化与动脉僵硬度显著相关，后者是冠状动脉疾病的独立危险因素。因此，冠状动脉疾病是腹主动脉钙化的危险因素，两者共享相似的病理生理机制。本研究还将心力衰竭确定为腹主动脉钙化的危险因素。慢性心力衰竭可导致继发性甲状旁腺功能亢进，并引起不同程度的低钙血症和维生素D缺乏，刺激甲状旁腺激素分泌，并显著提高血清FGF-23水平。这一现象加速了血管壁中羟基磷灰石的沉积，从而加剧腹主动脉钙化。Harbaoui B和Kojima S的研究表明，心力衰竭导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统的长期激活，导致血管紧张素II的持续分泌，加速血管平滑肌细胞的成骨样分化，进一步促进腹主动脉钙化。
本研究的结果还表明，HDL-C是腹主动脉钙化的显著因素，较低的HDL-C水平与广泛性腹主动脉钙化的较高风险相关，这一结果与El Baz TZ的研究结果一致。研究表明，随着HDL-C水平的下降，载脂蛋白A1与巨噬细胞ABCA1受体的结合减少，导致胆固醇流出减少了40-50%，从而促进血管壁中的脂质沉积。Pariente Rodrigo E等人的研究发现，低HDL-C水平诱导巨噬细胞转变为泡沫细胞，并分泌促钙化因子BMP-2，激活血管平滑肌细胞的成骨分化。这一过程逐渐导致血管平滑肌细胞保持血管张力和弹性的正常功能丧失，从而加剧腹主动脉钙化。
婚姻状况是另一个影响腹主动脉钙化的因素，这与蔡钊的研究结果一致。研究表明，婚后生活方式和日常作息的不同，以及潜在的家庭或社会问题，可能导致情绪波动，进而可能诱发高血压等临床疾病。此外，研究表明，丧偶个体由于长期孤独，可能会出现IL-6和CRP水平升高，这可能触发体内的炎症反应，进一步破坏内皮功能，促进或加重高血压患者的动脉钙化。
本研究发现BMI是腹主动脉钙化的一个重要因素，这一结果与许多学者的研究结果一致。Takx RA和Lee YT的研究表明，BMI较低的患者分泌IL-6和TNF-α，导致血清IL-6和TNF-α水平升高，激活血管平滑肌细胞中的NF-κB通路。该通路的激活上调了BMP-2和Runx2的表达，驱动血管平滑肌细胞的成骨样分化。Szulc P等人的研究发现，BMI较低的个体面临更高的营养不良风险，这减少了谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的分泌，导致脂质过氧化物的逐步积累，加速血管钙化核心的形成。
年龄是广泛性腹主动脉钙化的另一个主要风险因素。随着年龄的增长，广泛性腹主动脉钙化的风险也随之增加，这与Hashim等人的研究结果一致。根据Villa-Bellosta的研究，随着年龄的增长，弹性蛋白的生产能力下降。随着衰老过程，弹性蛋白的生物合成显著减少，而基质金属蛋白酶（如MMP-2/9）的活性增加。这种双重效应导致弹性纤维网络的损伤，造成I型与III型胶原的比例失衡，最终形成刚性的细胞外基质，成为异常沉积羟基磷灰石晶体的结构基础。研究表明，老化的血管平滑肌细胞由于线粒体能量代谢异常，释放含有高浓度钙离子（Ca²⁺）、磷酸盐（P）和Annexin V的细胞外囊泡，这些囊泡成为病理性钙化的成核位点。
列线图是近年来流行的一种可视化预测工具。本质上，它们是对研究得出的数据模型进行可视化处理，形成一个初步的可视评估工具供实际使用。列线图模型现在广泛应用于临床实践，以帮助医疗保健提供者做出临床判断，展示了其临床效用。然而，目前没有研究开发出针对高血压患者广泛性腹主动脉钙化的风险预测模型。因此，本研究基于NHANES数据构建了一个预测模型，旨在为识别40岁以上高血压患者广泛性腹主动脉钙化的高风险个体提供一个简单工具和文献参考。
局限性
本研究有一定的局限性，需要不断改进。（1）本研究的结果基于NHANES数据库的数据选择和分析，仅代表美国居民。需要进一步验证其他国家的临床数据。（2）尽管具有区域代表性和临床参考价值，但数据选择和清洗后的样本量相对有限。然而，为了避免研究结果的偏差并确保研究结论的可靠性，本研究并未使用多重数据插补方法补充410名缺失关键数据的患者数据。本研究仅使用自助抽样方法对列线图预测模型进行内部验证。因此，有必要进一步收集多中心、大样本的临床数据并进行外部验证，以消除区域差异并验证结果的稳定性和临床适用性。
结论
本研究利用NHANES数据开发了一个针对40岁以上高血压患者广泛性腹主动脉钙化风险的预测模型。该模型确定了影响高血压患者广泛性腹主动脉钙化发生的各种因素。基于这些因素及相关数学模型，创建了一个可视化的风险预测工具。经验证，该模型显示出良好的临床适用性。医疗保健提供者可以使用该模型识别40岁以上高血压患者广泛性腹主动脉钙化的高危个体并提供临床干预，可能降低广泛性腹主动脉钙化及其相关并发症的发生率。
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