摘要
T细胞可以通过转基因抗原识别受体（包括嵌合抗原受体和T细胞受体）进行重编程，以选择性地识别和杀死癌细胞。这类过继性T细胞疗法对某些血液系统癌症患者有效，但仍面临诸多挑战，包括原发性和继发性耐药、对实体瘤患者疗效有限、可靶向抗原范围狭窄以及耗时且复杂的制造工艺。基于CRISPR的基因组编辑是增强细胞免疫疗法的有力策略。传统的CRISPR-Cas9系统可用于基因编辑、转基因敲入或基因敲除，但可能导致不良编辑结果，包括染色体易位和截断。碱基编辑和先导编辑技术构成了新一代CRISPR平台，能够在原代T细胞中实现高度精确和可编程的特定核苷酸变异安装。由于其高精度和多功能性，碱基编辑和先导编辑系统（下文统称为CRISPR 2.0）正成为细胞免疫疗法精准工程的新标准。CRISPR 2.0可用于增强免疫细胞功能、拓宽可靶向抗原谱系并简化T细胞疗法的生产流程。值得注意的是，CRISPR 2.0正走向临床成熟，目前已有多个CRISPR 2.0修饰的细胞疗法临床试验正在进行中。在本综述中，我们讨论了新兴的CRISPR 2.0技术及其向临床转化的进展，重点介绍了挑战和机遇，并描述了利用CRISPR 2.0推进血液系统恶性肿瘤和实体瘤细胞免疫疗法的策略。
关键要点
- 经过基因工程改造的T细胞疗法，包括嵌合抗原受体T细胞和T细胞受体重定向T细胞，对某些血液系统恶性肿瘤的治疗有效，但面临多种挑战，如获得性耐药以及制造、物流和财务障碍。此外，在实体瘤中的疗效仍然有限。
- CRISPR-Cas9技术通过实现精确的基因编辑推动了T细胞疗法的发展，但由于需要引入DNA双链断裂，可能导致染色体易位和染色体异常等不良效应。
- CRISPR 2.0技术（如碱基编辑和先导编辑）提供了在不诱导双链断裂的情况下安装精确DNA修饰的机会，降低了基因组不稳定性风险并促进了多重编辑。
- 使用CRISPR 2.0编辑的T细胞的临床试验正在进行中，展示了在癌症治疗中提高安全性和有效性的潜力，尽管在优化编辑效率和确保基因组安全性方面仍存在挑战。
- 伦理考量，包括公众沟通、公平获取和监管监督，对于CRISPR 2.0工程化细胞免疫疗法的负责任临床部署至关重要。
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