关键发现
- •巨核细胞生态位重塑及PF4下调是造血干细胞(HSC)衰老的核心机制
- •PF4通过LDLR和CXCR3受体信号通路可逆转衰老HSC功能
摘要
负责血液细胞生成的造血干细胞(HSCs)及其骨髓调控生态位会随着年龄发生改变,这不仅影响免疫应答能力,还会增加患血液系统恶性肿瘤的风险。我们的研究证实,巨核细胞生态位的年龄相关改变及血小板因子4(Platelet Factor 4, PF4)的下调,是驱动HSC衰老的关键机制。PF4基因缺失的小鼠呈现出多种加速HSC衰老的表型,包括淋巴细胞减少症、髓系细胞输出增加及DNA损伤积累等特征,这些现象与生理年龄增长的HSC变化高度相似。
令人振奋的是,重组PF4的干预治疗成功将衰老的HSC恢复至年轻状态的功能表型。具体表现为细胞极性显著改善、DNA损伤水平降低、体内重建能力增强,以及谱系输出趋于平衡。机制研究发现,LDLR和CXCR3是HSC表面传递PF4信号的关键受体,双受体敲除小鼠呈现出类似PF4缺失的加剧衰老表型。值得注意的是,不同年龄组的人类HSC同样对PF4信号产生年轻化响应,这凸显了其在重建衰老造血系统中的应用潜力。
这些发现为开发针对年龄相关HSC功能衰退的靶向疗法奠定了基础,未来有望通过干预PF4信号通路预防或改善血液系统年龄相关疾病。研究结果不仅拓展了HSC衰老的分子机制认知,更为开发基于PF4的抗衰老治疗策略提供了坚实的实验依据。
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